【制药网 政策法规】为鼓励创新，进一步指导我国细胞治疗产品临床药理学研究，近日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称征求意见稿)，公开征求意见至7月25日。
指导原则所涵盖的细胞治疗产品是指来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报，用于治疗疾病的人体来源活细胞产品。基于目前的技术，细胞治疗产品主要包括人源干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品及经基因修饰/改造的细胞治疗产品等。征求意见稿表示，指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
征求意见稿对剂量探索、细胞动力学和药效动力学、暴露-效应关系、定量药理学模型应用、免疫原性等5项细胞治疗产品临床药理学研究内容进行了具体的阐释。
征求意见稿指出，剂量探索阶段的研究包括安全耐受性、细胞动力学特征、生物活性、初步的临床治疗效果及机制验证等多个方面，可基于具体细胞治疗产品类型、特点(如是否基因修饰等)，结合现有技术手段和科学认知，确定相应阶段具体研究目的。并指出，剂量探索研究通常需根据产品特性，结合已有相关研究结果，综合考虑受试人群、首次人体试验起始剂量、剂量探索方案、样本量、给药方案、相关评价指标的采样点设计及生物样品检测方法等多方面因素，合理设计试验。
在细胞动力学中，征求意见稿指出，对于因缺乏特异性标记物导致无法区分内源性和外源 性细胞及其衍生物时，可通过相应细胞及其衍生物的变化趋势来表征细胞治疗产品在体内的存续状态。干细胞相关产品通常利用其自我更新、多向分化潜能及免疫调节特性来治疗疾病或修复组织，鼓励开展干细胞治疗产品体内过程研究，重点关注细胞的活力、体内的分布/迁移、增殖与分化能力和相关生物学功能。
药效动力学主要研究细胞治疗产品对机体的作用、潜在机制及其定量规律。细胞治疗产品在体内可能分泌或刺激分泌特定的蛋白或其他活性成分，监测这些成分在体内的动力学特性有助于提供对疗效潜力的早期解读，在证明药物的安全性和有效性方面发挥重要作用。
征求意见稿还指出，开展细胞治疗产品暴露-效应关系研究，以细胞动力学参数和药效学指标分别定量描述药物体内暴露(包括系统暴露与靶部位暴露)和安全有效性，进而开展药物剂量-暴露-效应关系研究，可为科学解释研究结果、寻找最佳剂量及制定不同患者人群给药方案提供支持性证据。例如当前已获批上市的 CAR-T 类产品，暴露量指标除包括 Cmax 和 AUC0-28d 外，还建议考察 Cmax/Tmax等表征扩增速率的相关指标。用于肿瘤治疗时，疗效指标建议综合考虑近期疗效和远期疗效相关指标及相关标志物，安全性相关的指标包括临床重点关注的不良反应(AEs)，如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和其他潜在不良事件等。
征求意见稿还对儿科人群相关考虑、联合用药的考虑、预处理相关考虑等进行了说明。其中，关于生产变更的考虑，征求意见稿指出，目前国内已上市的细胞治疗产品主要为免疫细胞类的嵌合抗原受体T细胞治疗产品(CAR-T)产品，如产品在上市后拟进行生产变更，当变更情况可能影响产品的体内过程和/或疗效时，申请人一般需要开展相关研究或提供相关数据以证明变更前后产品具有可比性。
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