中文名称：BI-4142

英文名称：BI-4142

化学名称：2-Propen-1-one, 1-[4-[8-[[3-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)oxy]phenyl]amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-1-piperazinyl]-

CAS号：2682003-36-5

分子式：C28H27N9O2

分子量：521.57

纯度：99% 

沸点：784.9±70.0 °C

密度：1.39±0.1 g/cm3

描述BI-4142是一种高效、高选择性和口服活性的HER2抑制剂,IC50为5 nM[1]。

体外研究：BI-4142显示了对HEK-HER2YVMA、Ba/F3-HER2YVMA、HEK-EGFRWT和Ba/F3-EGFRWT的IC50值分别为10nM、18nM、270nM和2400nM的抑制。BI-4142(1纳米-5微米,72 h或96 h) 显示对肿瘤细胞的抗增殖活性。BI-4142在CaCo-2测定中显示出良好的渗透性,且无PgP介导的外排反应。BI-4142抑制HER2依赖性细胞系并抑制下游信号。

细胞增殖测定细胞系：NCI-H2170 HER2WT、NCI-H1170 HER2YVMA、A431 EGFRWT、Ba/F3 HER2YFMA、Ba/F2 HER2YVMA、S783C、Ba/F3 EGFRWT和Ba/F3EGFRC775S细胞浓度：1nM-5μM孵育时间：72 h或96 h结果：显示抗增殖作用,IC50值为16 nM、82 nM、>5 µM、4nm、24nm、718nm和43nm分别针对NCI-H2170-HER2WT、NCI-H1170-HE2YVMA、A431-EGFRWT、Ba/F3-HE2yVMA、Ba/F2-HER2YFMA、S783C、Ba-F3-EGFRWT和Ba/F3-EGFRC775S。

体内研究：BI-4142(0-100 mg/kg；p.o.；每天两次,持续40天)抑制肿瘤生长并抑制致癌信号[1]。

动物模型：NMRI-Foxn1nu小鼠,PC-9 HER2YVMA异种移植模型[1]剂量：3、10、30和100 mg/kg

给药：口服给药,每天两次,持续40天

结果：导致肿瘤消退,呈剂量依赖性(分别为113%、126%、153%和166%的肿瘤生长抑制,分别为3、10和30 mg/kg)。

动物模型：BomTac:NMRI Foxn1nu小鼠[1]

剂量：1mg/kg或10mg/kg和100mg/kg给药：静脉注射1mg/kg、PO注射10mg/K和100mg/kg(药代动力学分析)结果：BI-4142[1]复合剂量IV/PO(mg/kg)tmax(h)Cmax(nM)AUD(h•nM)血浆CL(mL/min/kg)%静脉注射,1mg/kgN/a n/a 3280 9.69 n/a BI-42P.o.,10mg/kg0.83 8600 230 200 n/a 71 p.o。,100 mg/kg 0.67 36400 196000 n/a 60

参考文献

Wilding B, et al. Discovery of potent and selective HER2 inhibitors with efficacy against HER2 exon 20 insertion-driven tumors, which preserve wild-type EGFR signaling. Nat Cancer. 2022 Jul;3(7):821-836.