作者：RAMPURNA PRASAD GULLAPALLI

摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

明胶液

明胶液（胶皮配方）通常是由明胶、增塑剂、水和其它辅助的添加剂（如：遮光剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和防腐剂）制备而成的。初在室温下在一个合适的反应器（化胶罐）内将水和增塑剂与明胶颗粒进行混合，形成一种含水量充分的松软状明胶液。之后在高温和真空条件下对物料做充分的熔融处理，并进行慢速搅拌，直到获得澄清的明胶液。之后，将明胶液输送到电加热储罐内，并保持在57–60°C温度下，以便进行软胶囊包封操作。如果明胶配方中需要有遮光剂，那么在添加到熔融的明胶液之前需要首先将遮光剂分散到甘油中进行充分润湿。遮光剂的分散和润湿通常是在生产环境下进行，采用合适的设备将其与甘油混合。也可以添加其它组分，例如：着色剂、矫味剂和防腐剂。当在高温下储存明胶料时，明胶经过一个解聚合的过程，使得明胶的强度和粘度随时间而降低。需要在整个灌封过程中仔细监测并控制明胶液的温度和保温时间。在灌封之前检查明胶液的澄清度、颜色、均匀性和湿含量，确保明胶液能顺利的在灌装机上进行生产。

内容物

包封在软胶囊内的内容物可以是一种溶液、液-液分散体或一种固-液悬浮物。采用溶液、悬浮液和半固体物料生产中使用的标准规程制备内容物。内容物在混合之后需在真空条件下进行充分的脱气处理，以便去除滞留在药液中的空气。脱气在软胶囊产品生产中是一个关键步骤，在生产过程中不仅仅影响到内容物的粘度、混合物均匀度、内容物的重量均一性，进而影响灌装过程中的含量均匀度，而且还影响到成品软胶囊存放期内的物理和化学稳定性。较小批量的内容物可在一个能抽真空的耐压的不锈钢容器内进行脱气处理。较大批量的内容物通常被真空传输至耐压不锈钢罐内，并在真空条件下进一步脱气处理。对于粘度较高的内容物，可以在加热或不加热的情况下通过适当混合来帮助脱气。内容物的脱气时间长短受到多种因素的影响，例如：成分（如：亲脂性还是亲水性、溶液还是悬浮液、有无增粘剂和表面活性剂）、内容物的量和粘度、脱气温度以及所采用的脱气设备类型。

软胶囊灌封时内容物温度高可保持在35–37°C以利于软胶囊灌封操作，应避免更高的温度，因为可能会妨碍软胶囊的密封。粘弹性（纤维性的）、剪切敏感性（剪切增稠或膨胀剂类）并且在灌封过程中会发生固化的内容物可能会对软胶囊的生产带来重大挑战。这种内容物在进行软胶囊灌封时可在储罐内或在输送管内连续加热至较高温度，直到达到计量泵，正好在到达楔形体进行灌封之前冷却至较低温度。

胶囊灌封胶带

在采用转模工艺生产软胶囊产品的过程中，明胶液在冷却转鼓表面摊开，借助于被称为展布箱的计量装置形成胶带。展布箱由一个料斗组成，在料斗的底部有一个长槽，一个转辊（心轴）位于长槽的两边之间，形成一个间隙，在转辊的旋转作用下将熔融态的明胶液挤出。该部件使得明胶液沿整个长度均匀经过这个间隙，因此形成沿整个宽度和长度方向均匀厚度的胶带。可通过控制明胶液的流量来控制胶带的厚度，流量的控制通过升高或降低转辊的速度即可很容易的实现。在粘性明胶液通过间隙之前，展布箱中的转辊还有助于去除其中的肉眼可见的气泡，因此提高了位于冷却转鼓表面的膜层质量。展布箱控制冷却转鼓表面明胶液的流量，使胶带厚度在设定规格值的±10%范围内。湿胶带的厚度可能在0.022英寸至0.045英寸之间波动，较大规格的软胶囊需要厚一些的胶壳，以适应软胶囊生产过程中所需的较高结构强度要求。

与冷却转鼓相接触时，明胶液的温度通常大约为57–60°C。用于冷却转鼓的冷空气温度通常大约为13–14°C。空气冷却工艺可能不足以均匀冷却转鼓的整个表面。美国7,078,054 提出相比较采用空气冷却剂，采用液体冷却剂（例如：水）的冷却转鼓可能能够对转鼓的表面以及摊铺在转鼓表面的胶皮能够更好、更均匀的冷却。含有丙二醇作为增塑剂的胶皮比那些采用甘油或山梨醇作为增塑剂的胶皮要粘很多，因此难以从冷却转鼓表面剥离。冷却转鼓使用液体冷却可能会使得含有丙二醇的胶皮对冷却转鼓的粘附力不是很强，因此很容易就可以剥离下来。使用液体冷却冷却转鼓相较于冷空气冷却转鼓的另一个优点是可以更的更改和控制冷却过程的温度，以满足各种明胶液成分的冷却要求。例如，可以对冷却水的温度进行调整，从大约 20–22°C降至大约18–20°C 和 16–18°C，分别是含丙二醇量为0%，10%和21%作为增塑剂时的明胶液的操作温度。

干燥

由于起始胶液中的湿含量很多，软胶囊灌封机所制成的软胶囊很柔软。由软胶囊灌封机制成的软胶囊要经过短时间低强度的初级干燥过程，随后是二次较长时间的高强度干燥过程。软胶囊初在一个带有孔壁的中空转笼内进行转笼翻转干燥 (初级或旋转干燥过程)。干燥空气连续泵经转笼，其温度低于35°C。被吹到软胶囊表面的热空气可能会透过胶囊壳，通过将内部水分向胶囊表面转移而对软胶囊自里向外干燥。热空气还有助于使明胶保持半流体状态，促使软胶囊的进一步密封。有时，在转笼干燥机内使用丝光毛巾，去除软胶囊灌封过程中所携带的润滑油。在软胶囊完成这个转笼干燥步骤时，胶壳中很大一部分水分已经被转移到内容物和/或环境中。

当软胶囊自干燥转笼（初级或转笼干燥过程）排出之后，摊铺在托盘上。软胶囊的终干燥阶段（二次或托盘干燥过程）是将堆叠的托盘放入温度(21–24°C)和相对湿度(20–30%)均受控的干燥隧道内完成的。软胶囊的二次干燥过程所需时间可能在几个小时至几天不等，取决于内容物的性质（即：亲水性还是亲脂性）、胶囊壳配方性质（例如：增塑剂类型和浓度））、胶囊壳厚度以及软胶囊的大小。软胶囊灌封时胶囊壳配方中通常含有30 %~40% 重量比的水分。在软胶囊灌封和随后的初次干燥过程中，根据所要灌封的内容物的性质不同，内容物可能会吸取一些水分（0% 至20% w/w 不等）。在二次干燥过程中，内容物可能会失去一些水分，使内容物中的水分在0% 至8% w/w 不等。这种双向水迁移过程的速率和程度受如下因素的影响，即：内容物的性质、囊壳的性质、囊壳的厚度以及软胶囊的大小。图1所示为软胶囊干燥过程中水迁移的动态图。

? 【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（一）