作者：RAMPURNA PRASAD GULLAPALLI

摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

内容物配方

采用软胶囊递药系统给药的内容物类型包括：溶液、悬浮液、乳液、微乳液、自乳化给药系统(SEDDS)和自微乳化给药系统(SMEDDS)。内容物的浓度会在自由流动的液体(例如：罗氏制药Rocaltrol 软胶囊；美国健赞公司的Hectorol 软胶囊) 与较浓的悬浮液(例如：葛兰素史克Zantac 软胶囊；苏威制药的Prometrium 软胶囊)之间变化。如果是自微乳化(SMEDDS) 和自乳化 (SEDDS)药料（一种溶解于含有一种或多种乳化剂和助溶剂的亲脂性介质中的化合物），当乳化剂与脂质的比例较高(>1) 或当这个比率<1，属于一种细滴乳状液（液滴大小>0.15 mm），在体外或在体内用水溶液稀释。

属于生物药剂学分类系统(BCS) II类和IV类的化合物在整个学PH范围内表现出极低的溶解性，导致生物利用度很低或不稳定。

但是，当这种化合物在非水性介质中表现出溶解度增加时，软胶囊给药系统则可能能够改善其生物利用度。用于开发软胶囊内容物的载体应满足如下标准：

• 药学上可口服的。

•  具有足够的溶解能力，能够以较小体积将给定剂量的药物进行溶解。

•  形成一种稳定并与胶壳材料兼容的内容物。

•  形成一种易于复合和包封的内容物。

•  防止软胶囊产品在生产和保存期内在体内(GIT)和体外（溶出）与有水环境接触时胶囊产品内的已溶解化合物出现沉淀。

适合灌封在软胶囊内的介质可进行广义的分为如下两组：

A.亲水性介质

B.亲脂性介质 (脂质内容物)

亲水性载体

软胶囊内容物的亲水性载体包括聚乙二醇(例如：PEG 400, PEG 600)、聚乙二醇单甲醚 (例如 MPEG 350, MPEG 550), 二乙二醇单(Transcutol)、四氢糠醇聚乙二醇(Glycofurol)、碳酸丙烯酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(Poloxamers)、丙二醇、丙三醇、乙醇和水。丙二醇、丙三醇和水的用量限制在低于内容物总量的10%，因为这些介质还可能作为胶壳的增塑剂。与之类似的是，限制在内容物中使用较低分子量的聚乙二醇(例如：PEG 200, PEG300)，因为其能够扩散到胶壳内，并起到明胶增塑剂的作用。聚乙二醇自内容物向胶壳扩散的程度会随其分子量的增加而减小。在内容物中限制使用挥发性组分，例如：酒精，因为这些组分能够快速扩散到胶壳，并且在这个过程中会将其它的内容物组分带出去。

在软胶囊中使用聚乙二醇的优缺点

由于聚乙二醇能够以各种比例与水性液体混合并同时能够溶解许多药物，因此使之成为软胶囊中很多溶解性很差的化合物的理想递药载体。已经表明，当生物利用度很差并且在吸收方面存在很大个体差异的药物以聚乙二醇溶液或悬浮液给药时，其生物利用度能够得到显著提高并且在血浆浓度中的个体差异下降。但是，虽然聚乙二醇通常对于一些水溶性很差的化合物具有很高的溶解能力，但这些载体的高度亲水性内容物在体内或体外与水性环境接触时导致已溶解的化合物的沉淀。已经表明，当用水稀释内容物时，亲水性溶剂（如：聚乙二醇和丙二醇）对疏水化合物的溶解能力大约会呈对数关系下降。例如，已经表明受试化合物Serajuddin etal.在1.5 mg/g的PEG400中的溶解能力相比较250 mg/ g的PEG400（即：内容物中的水含量从0%升至50%）会急剧下降(图1)。在将基于PEG400的溶液配方灌封到软胶囊中时，由于水分自胶壳迁移到内容物中，还可以观察到已溶解的受试化合物明显结晶。这种易受水影响的结晶过程可能导致某一化合物的生物利用度改善，这是一种与剂量有关的现象，也就是说，在较低剂量时生物利用度百分比较高，随着剂量的升高生物利用度百分比下降。例如，已经表明当剂量从100mg 升高至350mg时，一种在PEG400溶液中溶解性很差的临床试验化合物DMP 323 (水溶性三10 mg/mL)的空腹Beagle犬口服生物利用度自49.6 士 19.7% 急剧下降至5.2 士 1.8%。这种在较高剂量时PEG400溶液中化合物的生物利用度下降是由于胃肠道水性流体中的沉淀程度引起的。

图 1.在20°C条件下，添加水对于难溶性a-pentyl-3-(2-quinolinylmethoxy)苯甲醇在PEG400中的溶解度影响(半对数图)(摘自 Serajuddin etal.)

两种或多种不同分子量的聚乙二醇混合物有时可能被用于改变一种内容物的浓度，并因此防止物料在悬浮液配方中沉降或用于控制药物自软胶囊产品中的释放速率。这样的内容物配方可在稍高于混合物中所采用的较高分子量的聚乙二醇熔点的温度条件下实现，之后通过在灌封过程中降低温度来形成半固体形式。这种内容物配方在室温下的软胶囊中保持固化状态，并会尽量减少内容物任何组分的沉降和迁移。这样一种半固态的内容物还具有一项额外的优势，即：有效的抑制可能存在的静脉注射，因为其具有高粘性，使得在常温条件下的注射变得困难。对于这种半固体骨架制备的软胶囊，其药物的释放速率或滥用的可能性可通过在配方中使用一种胶凝剂而得到进一步控制，这种胶凝剂可能会是一种有机聚合材料（例如：纤维素聚合物、丙烯酸聚合物）或者是一种无机盐（例如：乙酸钙）。

聚乙二醇的吸收

低分子量的口服聚乙二醇(例如: PEG 200, PEG 300, PEG 400) 在GIT中很好的吸收, 大多数(>90%)在人体中以原型通过尿液和粪便排出。在志愿人群中进行的吸收研究表明大约三分之一的口服PEG 400以尿液的形式排出，剩余剂量有可能通过肠道以粪便形式排出。此外，75%以上的PEG 400在口服后的初4小时内以尿液的形式排出，表明聚合物的吸收主要发生在小肠中。低分子量聚乙二醇被认为通过被动扩散和溶剂助力由肠内上皮组织吸收。经证明聚乙二醇的口服吸收随着分子量的增加而减少（例如：吸收部分：PEG 200和 PEG 300为100%，PEG 4000为10%，PEG 6000为0%）。

PEG 400对GIT运动和复合物吸收的影响

在机械运动方面，PEG400表现出浓度对胃肠运动和输送的影响。放射性标记研究证明含有PEG 400的液体介质的胃平均停留时间（MGRT）和不含PEG 400的液体介质的胃平均停留时间相同（MGRT约为20分钟）。相比之下，平均小肠输送时间（MSITT）随着液体介质中PEG 400浓度的增加而减少（液体介质中10gPEG 400的MSITT为153分钟 vs 不含PEG 400的液体介质的MSITT为236分钟）。PEG 400对复合液体制剂在肠道转运的影响背后的机理是由于聚合物在肠道的不*吸收，以及由此产生的由聚合物诱发的渗透活动。PEG 400可能会通过保持水分增加细胞腔内的液体体积，反过来刺激肠运动并由此输送。由于小肠是进行很多药物吸收的主要场所，与GIT区域的接触时间的减少可能会影响口服药物的生物利用度。低渗透性化合物（例如：BCS III类和IV类）的吸收更容易受到肠内滞留时间变化的影响。例如，经证明高含量的PEG 400（≥2.5g）可减少一种液体制剂在小肠内的滞留时间，导致溶解在其中的雷尼替丁的口服生物利用度显著降低。但是，在较低浓度(1g)时，显示出PEG 400可显著提高雷尼替丁的吸收，这可能是由于PEG通过对肠道通透性的调整引起的。86PEG 400也被认为在一些药物透过GIT迁移的过程中通过P-gp输送抑制和药物代谢对排出过程具有显著影响。

亲水性介质的溶解度增强剂

期望能够生产高浓度的药物溶液,因为这样可使单位剂量的药物灌封到足够小的便于吞咽的软胶囊中, 从而提高患者对服药的接受度。Yuet al., Morton et al.,和Shelleyet  al.开发了在适于灌装软胶囊的亲水性介质中提高溶解度和生产高浓度的酸性,碱性和两性化合物溶液的方法(简称为提高溶解度系统或ESS)。这些发明借助电离介质（即：抗衡离子，中和剂）可使一些化合物在聚乙二醇中的溶解度提高40–400%。

例如，酸性复合物（例如：布洛芬，萘普生，消炎痛，对乙酰氨基酚）在聚乙二醇中的溶解度可通过使用氢氧离子类（例如：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵）对这些复合物进行部分电离来提高。然而，碱性复合物（例如：甲硫哒嗪，甲氰咪胍，雷尼替丁，硝苯地平）的溶解度可通过使用水合氢离子类（例如盐酸，氢溴酸，硫酸，有机酸）进行部分电离来提高。对于两性化合物，无论是氢氧离子还是水合氢离子源都可用来提高溶解度。

Yu et al.,，Morton et al.,和 Shelley et al.使用的溶解度提高技术导致软胶囊内容物中含有一种未电离形式（自由酸或自由碱）和相应电离形式（即：盐的形式）混合的复合物。当使用这些中和（抗衡离子）技术获得高浓度的化合物溶液时，必需保持终内容物显示的pH至少在2.5和7.5之间。pH值低于2.5时，明胶进行水解造成软胶囊泄漏，然而，pH值高于7.5时，明胶可能会水解或变成棕褐色（即：交联）导致胶壳溶解度下降。另外，作为溶解度增强剂的电离介质含有高活性反应组分，可能与软胶囊中具有的其他成分发生不良反应。

高活性反应组分，比如氢氧离子的使用可能会由更温和且相对中性盐，比如醋酸铵，一种碱金属醋酸盐或碱金属醋酸盐/乳酸盐的结合物所取代，提高与其他软胶囊成分更兼容的酸性化合物的溶解度。

另外，某些化合物在亲水性介质（例如：对乙酰氨基酚，达那唑，布洛芬）中的溶解度也可通过使用聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）作为溶解度增强剂得到显著提高。与Yu et  al.,Morton et al.,和 Shelley et al.,所使用的溶解度提高技术不同的是，使用聚维酮作为溶解度增强剂使得软胶囊内容物中的药物以其原始形式存在，且与软胶囊其他成分非常兼容。此外，由于聚维酮具有从2500到3000000的各种分子量，内容物的粘度可通过选择合适分子量和浓度的聚合物进行控制，而不对溶解的化合物产生不良影响。使用较大量的低分子量的聚维酮作为溶解度增强剂的优点是可降低内容物中PEG的用量，进而减少PEG与酸性复合物比如布洛芬自由酸（例如：酯化反应）可能发生的潜在反应而导致的游离态布洛芬减少。使用较低分子量的聚维酮也会产生较低粘度的内容物，并由此提高产品的生产能力和溶解特性。

待续未完...

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