【制药网 政策法规】 为规范和指导CAR-T类产品的变更研究和申报，6月26日，国家药监局药审中心网站发布《关于公开征求〈自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答(征求意见稿)〉意见的通知》。征求意见时限为自发布之日起一个月。
该文件主要适用于自体 CAR-T 产品，其他自体细胞治疗产品的药学变更研究，例如 TCR-T 细胞、TIL 细胞、成体干细胞等产品，如经评估适用，也可以参考。
根据意见稿，基于 CAR-T 产品的特殊性和变更研究的复杂性，建议在研发期间提早制定 CAR-T 产品变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对产品研发进程的影响。并建议申请人/持有人基于研发阶段、变更事项等情况，进行变更风险分析，科学设计相应的变更研究方案。
对于自体 CAR-T 产品变更研究的特殊性，意见稿指出，CAR-T产品变更研究需要对细胞生产过程中的各种变量有深刻的理解和合理的控制，同时需要关注质量管理体系的有效性。需重点关注的内容包括供者细胞采集运输过程，原材料审计和质量控制，生产厂房、公共设施、工艺路线的设计，混淆、污染及交叉污染防控的策略，质量分析方法的适用性以及生产、检验人员与产能的匹配性等多个方面。
对于变更可比性研究，意见稿指出，CAR-T产品可比性研究可采用两种策略：变更前后批次的头对头对比分析(side-by-side comparison)和变更后批次与历史批次数据的对比分析。考虑到工艺和质量分析等的变异性，如条件允许，建议申请人/持有人优先采用头对头的可比性分析策略。同时，辅以与历史批次的数据对比分析，包括评估生产用物料、生产操作人员、生产设备、分析方法等方面的差异对可比性分析的影响。
意见稿还提出了一些常见的问题与技术要求，并给与答复。如针对生产场地、生产线发生“镜像”增加，但生产工艺、批次规模等均不改变，应如何开展变更相关研究这一问题，其答复道：
临床试验期间，如发生生产场地、生产线的“镜像”增加，新增的生产场地需符合 GMP 要求。在厂房布局、质量管理体系不变的前提下，需充分评估新增生产场地或生产线后的生产环境、公共设施、生产人员、分析检测人员及设备等是否满足生产的需求。场地变更后需在新的生产厂房进行无菌工艺模拟验证，并执行至少三个批次的生产，验证其是否可正常运行并稳健地生产出质量符合标准的样品。同时，对场地变更前后的样品开展充分的可比性研究，具体参考本文一般原则和建议部分。上市后阶段，如发生生产场地和生产线的变更，可参考上述临床 试验期间变更的基本要求开展评估和研究,同时，需要更加缜密的计划、更加充分的研究和更加谨慎的评估。此外，需开展产能验证研究，验证条件应根据产品生产模式、厂房布局和工艺特点，尽可能模拟扩大产能后不同生产区域或操作间同时段的相同或不同工序的最差生产条件(建议重点关注人员干预多、混淆风险大、产品暴露或复杂工序等操作步骤)。考虑到不同产品的生产模式存在差异，建议申请人/持有人开展研究前与监管机构进行沟通交流。
而针对在生产场地、生产线变更的同时变更生产工艺，如改变细胞培养操作，改变培养基组分等，应如何开展可比性研究这一问题，其答复道：
鼓励申请人/持有人通过工艺优化提高产品安全性有效性，同时合理安排变更计划，积累工艺和产品相关知识，深入探索工艺变更对 CAR-T 产品质量的影响。 场地变更如伴随工艺改变，建议结合产品研发阶段、场地变更前生产和临床使用等情况，基于变更事项对产品安全性、有效性等影响的程度进行评估，参考本文一般原则和建议部分开展相应可比性研究。对于变更工艺步骤，建议开展针对性的取样检验和研究。例如可以增加连续取样频次，基于对工艺过程的理解，开展适宜的工艺性能监测。也可以通过开展扩展的检验分析或采用更精确的检 验方法，细化对变更后中间产物和产品的质量属性的研究，以加强对生产过程的风险管控等。对于变更生产用原材料，请参考问题3、4开展变更研究。研究时建议纳入多个代表性批次，关注对比项目的全面性、预设可比性验收标准设置的合理性、检测方法的有效性和检测结果分析的客观性等。研究结果应证明变更后的工艺能稳健地生产出符合质量标准的 CAR-T 产品。
免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。
热门评论