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缺陷项目分析

无菌过程之所以*，是因为危害的严重性通常很大，而对不能达到无菌情况的可检测性又通常很低。所以，这也是无菌工艺模拟试验或者培养基模拟灌装的重要所在。同时，无菌工艺模拟试验是药管当局GMP检查无菌药品的必查项目。下面针对2018年FDA发布的483中有关无菌工艺模拟试验的缺陷项目进行了汇总，以期避免在设计无菌工艺模拟试验时出现缺陷。

一、未建立拒收的接收标准

 二、缺少对不培养样品的合理性论证

三、未进行澄清度的复核

四、模拟的干预不充分，无菌交叉污染控制不合理

分析说明

针对以上缺陷，在进行无菌工艺模拟试验方案设计时，应注意以下项目：

1. 模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺，尽量与实际无菌操作过程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保障水平。特别注意不得优于日常的无菌保障水平，如不得采用对环境或者器具进行过度灭菌或消毒的方式提高无菌保证水平；很差条件应考虑模拟干预的时长不得短于日常操作的时长等。

2. 不培养的容器应予以记录并评估其合理性，比如对于压塞不完整的容器，应进行化验室和生产的评估。培养后破裂和泄漏的小瓶也应被调查，统计且所有剔除的单位都有适当的解释说明。应观察那些没有被包括在培养基灌装中的日常生产批次灌装过程中的干预，并进行适当的调查和纠正。

3. 固有干预及经常发生的纠正性干预一般应在每次模拟中都实施，偶发性的干预可周期性地模拟，这些干预类型、频次、时长、如何干预的要求应写在SOP中，并应基于历史数据进行更新。

4. 对模拟灌装各种潜在缺陷应建立批次或阶段拒收的限度，另外，发现缺陷后纠正措施应充分，通过持续监测工艺和科学评估发现潜在来源并防止其再次发生。

5. 环境监测应有代表性，如一些干预后的表面取样。

6. 在验证过程中，应对测试的方法、合理性、充分性进行考虑。如是否有难以清洁的表面；烟雾流型测试应模拟动态条件，发现干预对气流的影响，应该进行调查。

7. 对于无菌控制方面，避免在小瓶上方进行操作，如果不可避免，小瓶是否被剔除。