阿维巴坦中间体生产线--为治疗感染抗生素被设计开发出来,而随着抗生素的滥用使得细菌对其产生了耐药性。

阿维巴坦中间体生产线--细菌产生β-内酰胺酶而获得耐药性,因此抑制β-内酰胺酶的药物逐渐发展起来,并且对其抑制的范围仍在扩大。在抑制细菌耐药中,阿维巴坦以其自身广泛的抑制β-内酰胺酶,且其复方制剂的抑制耐药与杀菌效果,为抗生素领域的研究注入了力量。(2R,5S)-5-(苄氧氨基)-哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐是阿维巴坦的一种关键中间体,其合成不仅对合成阿维巴坦有巨大作用,还有着巨大的经济效益和社会意义,也具有重要的研究意义和应用价值。但该阿维巴坦关键中间体的合成工艺复杂,不易实现工业化,阻碍了阿维巴坦在医疗领域的广泛应用。因此,设计有益于工业化的生产路线,通过实验探究出优异的反应工艺条件,并对中间体进行结晶,从而得到收率与纯度好的阿维巴坦关键中间体。本文在已有路线基础上开发了一种益于工业生产的合成路线,为避免原料中多个手性引入造成的成本高与难分离的问题,而利用价低、易得、含单手性的L-焦谷氨酸作起始物。经羧基和氨基保护、开环、一锅法氯代和缩合、环合、还原六步反应得到阿维巴坦关键中间体的草酸盐固体,总收率达73%,并对各步反应进行了优化。为提高保护基的选择性,筛选出苄基(-Bn)作为羧基保护基,物料配比为1:1.2,pH值为8.5;叔丁氧羰基(-Boc)保护氨基,物料配比为1:1.25,反应温度为25℃,催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。开环反应:为避免重氮化开环增碳带来的危险以及以往路线中真空反应对设备的高要求,选用硫叶立德(Me_3SOI和t-BuOK)在低温氮气下进行开环增碳,物料配比为1:1.20,反应温度为-15℃,反应时间为4.0 h。一锅法氯代与缩合:为避免苄氧胺与盐酸分步进行氯代与缩合造成的收率低、周期长的问题,用苄氧胺盐酸盐(BnONH_2·HCl)进行一步法氯代反应与苄氧氨基化反应,物料配比为1:1.10。环合反应:为避免重金属催化剂催化环合带来的成本高、后处理困难等问题,使用甲磺酸(MeSO_3H)选择性脱除氨基的保护基,物料配比为1:3.0,再用弱碱碳酸氢钾(KHCO_3)进行催化环合,反应温度为45℃。还原反应:用三丙酰基硼*化钠(NaBH(OOCCH_2CH_3)_3)还原碳氮双键,物料配比为1:1.20,所得还原产物利用草酸(HOOCCOOH)进行成盐析晶操作,物料配比为1:1.10,反应温度为0℃,反应时间为6.0-6.5 h,得到阿维巴坦关键中间体的草酸盐固体。通过对工艺路线的改进和反应条件的优化,使阿维巴坦关键中间体的合成路线更加环保、安全,同时低成本,周期短,收率高,并且易操作,也为阿维巴坦的工业化生产做了铺垫。根据合成的中间体N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯(K_2)与(2R,5S)-5-(苄氧氨基)-哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐(K_6)在不同溶剂中溶解度的不同,将这两个中间体中的杂质利用降温结晶的方法去除,以达到对这两个中间体进行纯化的目的。通过实验探究,使用环己烷作结晶溶剂对K_2进行结晶,并对其结晶实验条件进行探究与优化:脱色剂的量0.15当量,脱色时长15 min,搅拌的速度60 r/min,保温时长1.5 h,得到了K_2的晶型好,纯度在99.8%以上。用甲醇(MeOH)与异丙醇(IPA)的混合液作结晶溶剂对K_6进行结晶,并对其结晶的实验条件进行了探究与优化:脱色剂的量0.12当量,脱色时长40min,搅拌速度90 r/min,保温时长2.5 h,得到产品晶型好、纯度高、符合要求,纯度在99.6%,对映体过量在99.0%以上。

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