赛多利斯膜层析，成本与效率的优化艺术
时间：2024-01-12 阅读：861
在激烈的市场竞争下，降低生产成本、提高生产效率已然成为行业主流。对于生物制药下游工艺而言，这种追求则更加迫切。在过去几十年中，上游工艺通过不断优化使其生产效率提高了10至100倍，因此行业必然要寻找可以提高下游纯化工艺生产效率的技术。同时，在下游纯化工艺中确实还存在着许多限速且高成本的工艺，比如，抗体下游纯化中的捕获，传统蛋白A配基的亲和填料，保留时间长、纯化速度慢，且成本高。这种高成本体现在多个方面：
• 蛋白A亲和填料本身的价格高，每升的价格在几万到十几万。而且填料需要装填到层析柱中使用，层析柱特别是大型层析柱的价格昂贵。
• 寿命利用不充分导致成本高。在临床前、IND和临床研究阶段，批次较少，大量填料并没有达到其使用寿命，但是受限于载量和通量，还是要做较高的投入。而在生产阶段，不同品种的抗体其年生产批次差异较大，在批次数达不到一定数量的时候，填料寿命也是难以得到充分利用的。
• 而且在市场波动性较大、竞争激烈的时候，大量资金的一次性投入，也会对资金的流动性产生一定影响。
所以，行业迫切的寻求可以降低生产成本、提高生产效率的下游纯化技术。此时，膜层析技术提供了更好的解决方案。
膜层析技术本身并不是一种新的技术，最早对膜层析技术的探索可以追溯到上世纪八十年代，而且已经有很多上市的生物制品是采用膜层析进行纯化的。虽然膜层析技术本身有非常多优势，但是，膜层析在生物制品纯化应用中确实也遇到了一些瓶颈，比如：寿命问题、载量问题以及工艺放大性。这些瓶颈在很长一段时间内限制了膜层析技术在生物制药纯化领域中的快速发展。
好消息是这些瓶颈正在被打破！赛多利斯基于在膜层析领域深耕多年的技术积累，于2022年年底推出了全新的蛋白A配基亲和膜层析Sartobind® Rapid A！作为全新一代膜层析技术，他具有如下特点：
特点 1
在12 s的保留时间下，DBC 10%可达平均40g/L以上。因此，可以大大提高生产效率，相较颗粒填料，生产效率可提高10倍以上。(图1)
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图1：不同抗体在12秒保留时间下达到10%穿透时的DBC(左)；生产效率的对比(右)
特点 2
可在200个循环内维持稳定的性能(已经国内外多次实测)，且还有寿命空间。(图2)
图2：200个循环的寿命研究，紫外吸收曲线叠加图
特点 3
提供从1.2mL Capsule到0.8L Cassette(可通过holder进行扩展)的可放大的解决方案。(图3)
图3：不同规格的蛋白A配基亲和层析膜
特点 4
即拆即用、无需装柱，节省层析柱成本。
基于如此优异的性能，特别是极短保留时间(12秒)下的高载量(平均≥40g/L)，膜层析技术已经成为降低生产成本、提高生产效率的良好选择。
那么，如何使用膜层析技术实现降本增效呢？接下来，我们将以蛋白A配基亲和膜层析为例为大家详细展示。
1 膜层析的降本增效是基于RCC (Rapid Cycling Chromatography) 工艺模式实现的
RCC工艺模式是指一个批次通过多个循环进行处理。这里的循环数要高于传统填料，可达到几十到上百次的循环，这主要是由于膜层析的保留时间极短，一个循环的工艺时间在10-15min左右，因此，在较短的时间内可以运行很多个循环。循环数的增加，必然会使处理相同料液所使用的层析介质的用量减少，从而实现成本降低。同时，循环数到底增加到多少，其选择也非常灵活，可以在降本和增效中实现灵活的选择与平衡。如下以2000L为例，展示了降低成本与同时实现降本增效的可能。
图4：可以通过选择不同循环数来平衡降低成本和缩短工艺时间
因此，膜层析的工艺设计是非常灵活的，循环数可以根据实际情况选择，可以“多批一膜”，也可以“一批一膜”。“多批一膜”是指可以如颗粒填料一样多批次重复使用；“一批一膜”是指在一个批次中尽可能的把层析膜的寿命用尽，做到批次使用后可抛弃，节省存储和清洁验证的成本。
1 RCC模式在哪些方面可实现降本增效
通过RCC模式，在“多批一膜”和“一批一膜”两种模式中，由于循环数的增加，单批次中的层析介质的用量被大大缩减，如图5所示，膜层析的层析介质用量可以缩减到传统填料的10%以下。同时，其工艺时间在“多批一膜”中也可以被缩减。但无论是“多批一膜”还是“一批一膜”，其每个批次中都会运行多个循环，更多的循环数会在更短的时间内用掉更多的寿命，因此，RCC模式在降低成本方面，主要是通过在更短的时间内充分利用层析介质寿命来实现的。而这就可以很好的解决我们在文章的开头所提到的一些问题。以临床研究阶段为例，由于此阶段的批次较少，传统的模式很难充分利用层析介质的寿命，如果采用RCC模式就可以很好的解决这个问题。图5也展示了在3个批次时，膜层析与传统填料在层析介质成本上的对比(价格采用市面一般价格)。可以看到，膜层析平均可以节省70%以上的层析介质成本。
图5：膜层析与传统填料在工艺时间、层析介质用量、单批次均摊层析介质成本方面的对比
除了层析介质本身的成本，还需要考虑整个层析工艺的综合成本。赛多利斯提供非常详细的成本分析，包括：
• 层析介质成本
• 层析硬件投入成本(层析系统、层析柱)
• 缓冲液及其配套成本
• 人工及时间成本
• 存储成本等
还是以临床阶段为例，图6展示了膜层析与传统填料在综合成本上的对比(采用市面一般价格，不含硬件成本)。可以看到，膜层析平均可以节省约70%的综合成本。
图6：膜层析与传统填料在综合成本上的对比
而在生产阶段，针对年生产批次少于一定数量的抗体药，特别是那些无法在3-5年内充分利用层析介质寿命的抗体品类，RCC模式仍可以实现很好的成本节省。具体在多少批次内可以通过使用RCC模式来实现成本降低，由于不同工艺间的差别，赛多利斯提供非常详细的成本分析，可以针对您的具体情况，结合详细的成本分析，得到批次sweet point！
除了降低生产成本和提高生产效率，膜层析技术以其极短的工艺循环时间，也可以大大加速您的工艺开发进程。
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