前言

对于无菌药品生产企业以及洁净工程、设备供应商而言，制药设施、设备的设计、建造、调试和确认、维护是一个极大的挑战。

法规背景

欧盟于2017年12月发布了GMP 附录1《无菌药品的生产》草案，这是一份全新的无菌附录，并不是旧版的修订版。综合来看，该草案和现行版本相比，无论从语言、架构等其他方面都是全新的版本，而且格式也是*不一样。该草案反映出在这个时期监管方面的需求，以及其他国家和地区在监管方面的贡献。

EU GMP 附录1 无菌药品的生产 草案 文件结构图

关键点总结

1、提供了预计将在污染控制策略中涵盖的要素的详细清单，污染控制应进行“战略”规划，希望药品生产企业对污染源进行研究，并了解控制机制。

EU GMP 附录1 草案中提及的污染控制要素：

2、重点集中在质量风险管理（QRM）方法

应将有效的风险管理体系整合到产品生命周期中以大限度地减少微生物污染，确保无菌生产的药品的安全性、质量及有效性，包括无菌保证。

EU GMP 附录1 草案明确规定了洁净室等级、空气质量、灭菌或低再确认间隔的要求，以应对无菌生产的关键风险。而且几乎对于所有的流程，都要求应用QRM。这也涉及趋势分析、*调查、根本原因的确定以及支持持续改进的纠正和预防措施(CAPA)。QRM还可用于设备、工艺和污染控制策略的设计。

3、强调对产品和工艺需求的理解

产品和工艺要求通常决定了无菌药品生产设施的基本布局。应了解无菌药品的关键产品属性(CQA)和关键工艺参数（CPP）。

对于每种具体产品或一类产品，企业应当评估产品特征/属性和工艺步骤。应当定义并了解产品的CQA，为了适当地设计设施和相关工艺。应当设计设施、公用系统和工艺设备用于满足生产相关产品所必要的CPP。

4、强调质量源于设计（QbD）

无菌药品生产减少微生物、悬浮粒子及热原污染的风险或是多产品共用设施中的潜在交叉污染，需要在早期考虑通过设计或其他控制方措施来降低风险。

5、整合制药质量体系（PQS）

无菌药品的生产是一个复杂的活动，该活动需要额外的控制和措施以确保所生产产品的质量。因此，制药质量体系（PQS）应当包括并强调无菌药品生产的特定要求以确保所有的活动均得到了有效的控制，以使所有成品不受到微生物或其他污染。

6、强调产品保护和关键工艺步骤的重要性

无菌产品需要在无菌条件下执行很多生产步骤。应当应用设计和操作控制以防止破坏无菌条件，而且也适用于加工区域，这些区域与周围房间的相互影响，以及人员，物料和设备的移动。

应当为所有产品类型定义关键工艺步骤，不管是终灭菌还是无菌加工。对于使用无菌技术生产的产品，关键的步骤是那些在产品转移中的步骤和当已灭菌产品和容器/密封件暴露于环境或某个表面时的步骤。

7、提及了一些新主题，包括：一次性使用技术、无菌操作员资质确认、对不同主题的风险管理应用、洁净间表面清洁确认、工艺用水系统、关键设施、密闭制造系统等。

总结

修订内容的主要变化如下图所示：

说明

需要注意的是，EU GMP 附录1《无菌药品的生产》草案在WHO、PIC/S组织内进行联合征求意见，影响深远。