01前  言 

关键质量属性是产品符合预期用途的根本。明确药品的关键质量属性及其影响程度，一方面对产品质量有影响的产品特性得以研究和控制，另一方面明确在工艺验证以及商业化生产中需持续关注的项目，保持工艺的稳健性。

02定 义 

关键质量属性(Critical Quality Attribute, CQA)：是一个物理、化学、生物学、或微生物学性质或特征，应具备适当的限度、范围或分布，以确保目标产品质量。可与药用物质、药品、辅料、中间产品(中间物料)，及容器/密闭构件相关联。（ICH Q8(R2) 制药开发）。

03QbD方法下的关键质量属性

ICH Q8 中提到了质量源于设计（QbD）方法进行药品的开发，ISPE PQLI Part 1采用质量源于设计（QbD）理念实现产品，其概念和原则中（P19 图3.3）应用下图进行了QbD方法和工具的全瞻性说明：

结合上图，QbD的方法是以预先设定目标产品质量概况（QTPP）作为产品研发的起始点，在确定产品关键质量属性（CQA）的基础上，基于风险评估和实验研究确定关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP），通过对先前知识、风险评估和实验研究确定设计空间（可选择），进而建立能满足产品性能且工艺稳健的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理（包括持续改进）。

04从目标产品质量概况到关键质量属性

目标产品质量概况（QTPP）是产品质量属性的前瞻性总结，是产品质量的预期目标。其定义了与质量、安全和功效相关的质量属性，如：给药途径、剂型、生物利用度、规格和稳定性等；具备这些质量属性，才能确保预期的产品质量，并zui终保证药品的有效性和安全性。

所有的质量属性都是产品的目标元素，这些属性可以是关键的，也可以是非关键的。一个属性是否为关键质量属性（CQA）取决于当该属性超出可接受范围时由风险评估获得的该属性对药品的有效性和安全性的影响程度和不确定性。

05关键质量属性评估

工艺开发早期，产品属性的可用信息有限，对关键质量属性（CQA）的评估可来自早期开发的先前知识，和/或类似产品，而非宽泛的产品特征。

ISPE PQLI Part 1采用质量源于设计（QbD）理念实现产品：概念和原则中（P24 图3.4）应用下图说明CQA评估的决策树：

从QTPP列表中提炼出潜在的产品CQA，形成建议的产品CQA列表并初步建立可接受标准。质量属性的关键程度通过采用的适当的风险工具评估属性对安全性与有效性的潜在影响程度决定。

初步获得的CQA及理解可用于指导产品和工艺的开发。随着对产品和工艺的进一步理解，持续评估并调整初步获得的CQA及理解。随着反复的质量风险管理以及理解的不断深入，zui终确定相关的CQA。对于口服固体制剂，CQA的一般举例为：鉴别、含量、含量均匀度、溶出度、杂质等。

产品及工艺的开发和理解以及所确定的CQA，是后续评估影响产品CQA的物料属性和工艺参数的前提。

06注意事项

PDA第60号技术报告中曾指出，关键质量属性不等同于标准，二者也未必一一关联。标准是一系列检验列表，涉及分析规程及适当的可接受标准(如数值限度、范围，或其它检验的要求标准)。关键质量属性中识别的某些产品属性可由单项检验法来检测，可为其构筑一个单项检验标准(如，用单项检验：溶出度来评价作为关键质量属性的活性药用成分的溶解度、硬度、孔隙度)。若在工艺中可良好控制并持续获取某些关键质量属性 (如，病毒清除不逐批检验)，标准可不涵盖这些属性，而某些非关键属性可包括在标准中。

另外，产品的关键质量属性（CQA）的确定是一个始于药品研发早期的持续性活动，需要随着产品和工艺知识的不断增加而更新。

参考文献：

【1】ICH Q8 ( R2 ) Pharmaceutical Development

          ICH Q8 ( R2 ) 药物开发

【2】ICH Q10 Pharmaceutical Quality System

          ICH Q10 制药质量体系

【3】ISPE PQLI Part1- Product Realization using Quality by Design (QbD):Concepts and Principles

          ISPE PQLI Part1- 采用质量源于设计（QbD）理念实现产品：概念和原则

【4】PDA TR No.60 Process Validation: A Lifecycle Approach

          PDA TR No.60 工艺验证：生命周期方法

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