[原创]无菌药品关键控制要素之灯检法
时间:2018-03-27 阅读:17226
前言
灯检工序中出现的缺陷项是目前中国无菌药品GMP检查中的重大缺陷之一,灯检是药品制剂生产中的一步关键工序,是GMP检查员关注的重要方面。近期发布的483报告中也有灯检工序的缺陷项。
2014年ECA成立了灯检(Visual Inspection)工作组,美国药典USP编写的关于注射剂灯检法的新章节(<1790> Visual Inspection of Injection)也在2017年8月1日开始生效。
灯检问题越来越受到GMP检查的关注,因此制药企业必须加强灯检工序的管理,避免出现灯检检查缺陷中的类似问题。下面我们将探讨如何管理无菌药品中灯检工序:
无菌药品灯检工序的管理
目前,无菌制剂的灯检可以分为人工检查、半自动检查和全自动化检查。下面主要介绍影响人工灯检效果的关键要素,以及全自动灯检的验证活动。半自动灯检法参考这两种方法。
1基于生命周期的检查法
灯检法的生命周期可以用下图表示:
首先,依据生产历史数据,识别曾经出现过的缺陷(颗粒)类型,汇总缺陷产品发现的频次或数量,判断颗粒的尺寸范围。
其次,确定各个相关生产工序的控制参数。
第三,分析缺陷来源。
第四,优化生产/工艺控制,实施有效的颗粒负荷控制措施。
第五,进行日常监测和定期确认。
2灯检的基本流程
下面是USP推荐的无菌药品灯检法的基本流程:
灌装后的产品需进行100%检查。不合格品进行记录,并做趋势分析;合格品需要进一步的抽样、测试之后,才能进行包装。通常,可以按照GB2828的方法,依据批量大小,确定适当的接收质量限(AQL)来进行控制。针对不同类别的缺陷,制定不同的AQL。例如:
3人工灯检的关键要素
人工灯检的关键要素可以参考下面的鱼骨图:
3.1 工作环境
房间的温湿度、噪音、风速等因素会对操作人员产生影响,还需注意房间的照明不应影响灯检位置的照度。
3.2 光照
照度一般要求在2000-4000lux,具体的照度值还需考虑小瓶的透明度、颜色、形式、尺寸以及剂型等因素。灯检检查背景分为白色背景和黑色背景。另外,采用什么样的照明光源同样需要在设计灯检工序时进行考虑。
3.3 人员确认
首先,对灯检人员有视力要求。
其次,灯检人员的工作时间不宜超过4小时。
再次,灯检人员上岗之前,应经过严格的培训和确认,并定期进行考核或资质再确认。对于确认,应完成三次连续的成功的灯检挑战测试。再确认则是对人员状态的一次检查、测试。可以采用专门的测试,或者在生产中同步进行再确认。这两种方法都是可行的,企业应根据自身的情况,选择合理的、适当的方法定期进行人员再确认,再确认的周期一般为3-6个月。至少每人每年进行一次再确认。
3.4 检查程序
检查程序的开发建议采用基于生命周期的方法,如前所述。即从颗粒的各种可能来源出发,从产品开发和工艺设计阶段就考虑对污染物质的控制措施,包括检查法的基本设计。人工检查法的设计应综合考虑人员、环境、产品、器具等因素。人机工程学的因素要设计到检查法中。
4自动灯检机的验证和结果判断
使用挑战样品对全自动灯检机进行验证是常规做法。
4.1 挑战样品准备
挑战样品可以来源于实际生产中产生的不合格品,或者来自人工制造的样品。不管来源如何,挑战样品必须能够代表生产中可能产生的各类缺陷样品。
4.2 挑战样品的维护
经过确认后,将不同缺陷的挑战样品组成挑战样品组,用于灯检机的日常监测。应建立挑战样品的维护规程,确定样品的使用以及更新规则。
4.3 确认/验证状态的维护
应定期使用挑战样品组对全自动灯检机进行测试,确认其验证状态。测试的频率应依据风险评估的结果确定。
总结
灯检是无菌药品生产中的一步关键工序,对保证产品质量起到重要的作用。深入认识灯检法的法规要求和关键要素,合理设计灯检操作规程,完善自动灯检机的验证,是成功实施产品检查和产品包装完整性的重要保障。
参考文献
【1】中国药典2015版
【2】中国GMP附录1 无菌药品
【3】USP <1790> Visual Inspection of Injections
USP<1790> 注射剂灯检
【4】PDA Survey 2014 Visual Inspection
PDA 2014年灯检调查
【5】GB/T 2828.1-2003 计数抽样检验程序
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