C&Q迎来革新  应用整合C&Q方法

贾晓艳 柯争先

篇首语

制药行业需要基于科学和风险的确证新方法。

前言

制药产品的生产设施、系统、公用工程和设备的设计、建造和确认应适合预期用途，这是一个普遍的监管期望。在以患者为中心的制药项目中，药监组织还要求将质量纳入到产品和工艺，以保证患者的安全。

C&Q迎来革新

2019年6月，ISPE发布基准指南第5卷：Commissioning and Qualification（调试和确认，文中简称：C&Q）的第二版为制药生产设施、系统、公用工程和设备的C&Q活动提供了基于科学和风险方法的实施指南，以证明其适合预期用途。

C&Q指南提供了一个基于科学和风险的，合规的、整合的C&Q方法(integrated C&Q approach)，该方法以ASTM E2500确证方法作为理论模型，结合了来自监管法规指南的要求（例如EMA，FDA，ICH等），其包括超前的知识管理，包含质量风险管理的应用，以及充分运用供应商现有活动和文件的整合测试，运用良好工程实践GEP、主题专家SME等。

整合的C&Q方法变成了一个全新的、精益的方法，该方法主要集中在生产系统的关键方面，强调对产品和工艺的理解，以及质量源于设计QbD概念的应用，并延展至产品、工艺和系统生命周期，同时保证制药项目能够满足药管当局的监管期望，并能有效降低调试和确认以及后期的运营成本。

需要注意的是，C&Q指南第二版的发布，将取代以下ISPE指南的应用：

• ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (First Edition)

ISPE 基准指南：第五卷 – 调试和确认（版）

• ISPE Guide: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment
• 指南：基于科学和风险的设施、系统，和设备的交付
• ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification
• 良好实践指南：基于风险管理的调试和确认

C&Q指南中应用的关键术语

C&Q指南中应用了但不限于以下关键术语，其中部分术语引用了相关指南中的定义：

• Critical Aspects (CAs) 关键方面
• Critical Design Elements (CDEs) 关键设计要素
• Critical Process Parameter (CPP) 关键工艺参数
• Critical Quality Attribute (CQA) 关键质量属性
• Design Review (DR) 设计审核
• Direct Impact System 直接影响系统
• Expected Results 预期结果
• Quality Risk Management (QRM) 质量风险管理（QRM）
• Suitable for the Intended Purpose 符合预期用途
• Verification 确证

C&Q指南中不再使用的术语

C&Q指南中说明不再使用V-Model  V-模型、Indirect Impact间接影响、Component Criticality Assessment 部件关键性评估等术语。其中：

• V模型被当前的包含系统风险评估SRA和追溯矩阵的确证新流程的线性模型所取代
• 系统分级取消了间接影响系统的类别
• 部件关键性评估变化为包含QTPP→CQA→CPP→CA→CDE的系统风险评估过程，从而更加关注于患者、产品与工艺

整合的C&Q方法

整合的C&Q方法应用了美国材料与试验协会ASTM E2500《制药、生物制药生产系统和设备的规范、设计和确证标准指南》中生命周期方法的确证流程图，并将其分解为可实施的具体过程，如下图所示：

整合的C&Q方法执行流程：

1. 输入包括产品和工艺的CQA/CPP
2. QbD的理念从目标产品质量概况QTPP，到确定产品的关键质量属性CQA，然后工艺的每一步均必须考虑CQA且必须将工艺风险评估与CQA相关联，以及应用QRM定义控制策略。工艺参数和质量属性关键水平基于对患者和产品质量的潜在影响。
3. 用户需求说明
4.  
5. 系统分级
6.  
7. 系统风险评估SRA
8. QRM，其中直接影响系统的风险评估用于检查系统产品质量风险控制并识别CDE。对于系统风险评估来说，重要的是由理解工艺科学的主题专家SME来执行。
9. 设计审核DR/设计确认DQ
10. 在设计过程中进行迭代，以确保所有用户需求和CDE都在设计中得到处理。直接影响系统的设计影响产品质量的各个方面在DQ中得到确认。需要注意的是，质量部门批准DQ。
11. C&Q计划
12. SME团队将会启动编写C&Q计划或是C&Q策略。在项目执行的生命周期中，随着信息的进一步收集，C&Q计划或是C&Q策略将会进行动态更新。
13. C&Q测试和文件
14. C&Q测试和文件在施工过程中达到有测试意义的程度且满足所有先决条件时就可以进行。这可能包括发货前或收货前检查、工厂验收测试FAT、施工质量文件确证和现场验收测试SAT等活动。
15. 接收和放行
16. C&Q的后阶段。此阶段的完成确认系统符合预期用途，并且可以根据系统类型放行至工艺性能确认PPQ或商业用途。
17. 周期性审核
18.  

需要注意的是：整合的C&Q流程是灵活的，可伸缩的，需要根据制药项目的大小、复杂性和新颖性，来合并相关文件以及可交付成果，这些可以作为项目策略记录在C&Q计划中。

整合C&Q方法的支持程序

支持整合C&Q方法的程序包括但不于如下内容：

• 供应商评估和管理程序
• 明确支持C&Q过程所需的变更管理程序
• 良好工程管理实践GEP
• C&Q的良好文件管理

总结

应用整体的确证活动将有效的进行以患者为中心，基于科学和风险的方法，使调试、测试、确认和验证活动更并具有成本效益。

术语

确证（Verification）：是一个系统的方法，用来证实生产系统、单独或联合操作，是否符合其预定用途，是否已正确安装，并正确运行。这是一个总称，它包括所有确保系统适合其用途的方法，如确认，调试和确认，确证，系统验证或其他。

确证的定义来源于美国材料与试验协会ASTM E2500《制药、生物制药生产系统和设备的规范、设计和确证标准指南》。

调试（Commissioning）：对设施、系统、公用工程和设备的启动和移交，向终用户提供一种经过良好规划、文件化和管理的工程方法，从而产生满足既定设计要求和利益相关方期望的安全和功能性环境。

参考文献

1. ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (Second Edition)
2. ASTM E2500-13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment