篇首语

基于科学和风险的方法进行生物大分子药物的质量体系设计。

背景知识

药物一般分为大分子药物(macro molecules)和小分子药物（small molecules）两类。

• 小分子药物主要是指化学合成药物，通常是分子量小于1000的有机化合物。凭借其小巧的结构与化学组成，小分子成分可制成易于被机体吸收的片剂或胶囊，对于胃肠道溶解片剂，溶解的活性物质会被机体吸收经肠壁进入血液。
• 大分子药物(macro molecules)是依靠细胞生物合成的药品，又叫生物制剂(biologics)。它是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

质量源于设计QbD的应用策略

任何一种药物，从早期研发至生产出高质量的商业化产品，需要全流程的应用质量源于设计QbD的理念，以期减少过程的变异性，确保生产工艺的重现性和稳定性以及产品质量的稳定性。

下面以质量源于设计在CAR-T细胞治疗产品中的应用进行举例说明：

1. 关键质量属性（CQA）：一般应考虑鉴别，生物学效力，纯度，杂质，细胞数量（活细胞数，功能细胞数）和一般检测等。
2. 关键物料属性（CMA）：一般指制备细胞治疗产品的物质或材料，包括细胞、培养基、细胞因子、冻存液，基因修饰/改造用物质、分选试剂或材料、细胞分离或活化抗体等、培养过程的添加物和与产品或中间样品接触的生产设备及辅料等。
3. 关键工艺参数（CPP）：包括细胞功能特征如生长动力学、细胞年龄、细胞分泌的因子或特异基因的表达、转导基因载体或转染基因载体的制备及质量控制、细胞供体筛选及检测、CAR-T细胞制备工艺、工艺过程控制、细胞产品质量控制等。

对于生物制剂企业来说，质量源于设计QbD的挑战在于：识别和确定关键质量属性，关键物料属性和关键工艺参数，同时需要企业内部多学科多团队的合作，包括研发人中，生产人员，质检人员和统计学家。

制药质量体系的应用策略

对于新兴的生物大分子药物，由于大分子药物的复杂性及易变性，仅通过对终产品的质量检定难以实现对产品的全面质量控制。如何确保批次的质量稳定性，确保产品质量的稳定合格，防止差错和混淆，确保快速完成质量检测并放行，做好实时质量跟踪等方面，需要建立质量体系的管理，并确保其持续改进。

1. 根据药品特点，建立基于风险的技术转移策略

传统小分子药物的技术转移，通常是生产批量按比例扩大（scale up）的过程；而生物大分子产品的技术转移的过程，很多时候是横向扩展（scale up）的过程，也就是不是批量的增加，而是同时生产多个批号的过程；这种情况下，如何防止污染与交叉污染是企业必须更加关注的问题。

1. 强化文件管理体系在生产质量控制中的应用
2. GMP组织生产？如何确保不同来源的细胞原料、不同人工的操作、得到质量波动在可控制范围内的产品？需要通过流程化的思考，将生物大分子药物生产过程中多个复杂的流程进行规范化管理，建立生产过程中的工艺管理和标准操作规程（SOP），并以此作为各级管理人员和操作人员的工作依据和行为准则。
3. 以文件化管理为基础，强化人员的GMP知识培训
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5. 建立变更管理流程，确保变更的同时，不会引发意外的后果
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8. 建立偏差管理规程，对已发生的偏差进行有效的管理
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11. 实施验证管理，科学组织药品生产
12. GMP和制药企业质量管理体系的基础。对于生物大分子药物来说，验证包括工艺验证，无菌验证，运输验证等。

• PQS），为生物大分子药物造福更多的患者打下坚实的质量基础。

总结

现今，生物制药行业正迎来蓬勃发展的大好时机，但从产品研发到GMP生产的质量管理存在巨大风险和挑战，风险与机遇共存，建立科学的制药质量管理体系，控制生物大分子药物的质量风险，兼顾安全性和有效性，对整个行业来说任重而道远。