胶皮配方

软胶囊囊壳配方通常包括一种成膜材料，例如：明胶、水分散型或可溶性增塑剂和水。囊壳配方中可能还含有其它微量添加剂，如：遮光剂、着色剂、风味剂、甜味剂和防腐剂。还可以对软胶囊进行多种聚合物包衣使其具有特定靶向肠道给药的效果。

明胶

USP/NF将明胶定义为一种来源于动物皮肤、白色结缔组织和骨头的胶原蛋白部分水解而得到的产品。明胶可能由不同来源的胶原蛋白制得，牛骨、牛皮、猪皮和鱼皮等都是主要的商业来源。明胶包含一种水溶性蛋白混合物(84~90%)、矿物盐 (1~2%)和水(8~15%)。蛋白组分包含由几乎全部氨基酸通过酰胺键连接而形成的一种分子量在15000~250000 Da的线性聚合物。明胶中的水含量通常来源于其生产工艺。

明胶源自于借助一种稀酸（A型明胶）或一种稀碱（B型明胶）而产生热变性的胶原蛋白。通常明胶的特点取决于其生产方式，生产方式对其特点产生影响。明胶具有两性性质，A型明胶的等电点（IEP）在7.0至9.0之间，B型明胶的等电点在4.7至5.3之间。与酸水解相比，碱性水解导致胶原蛋白中的天冬酰胺和谷氨酰胺出现更大程度的脱酰胺作用，从而会在明胶中产生更大数量的游离羧酸基团。由碱水解过程产生的更大程度的脱酰胺以及所导致的更大数量的游离羧酸基团解释了B型明胶相较于A型明胶具有相对较低的等电点的原因。A型明胶通常表现出比B型明胶更高的柔软性以及弹性，而B型明胶表现出较高的胶凝强度。

市场上可买的明胶是无臭无味并且可自由流动的颗粒状材料，为浅琥珀色或浅黄色。明胶用于生产软胶囊的很有利方面是其能够在水中形成热可逆凝胶，也就是说能够溶解在热水中，并且在冷却时会形成凝胶，这是软胶囊灌封过程中胶囊封合所必须具备的一种能力。明胶可溶解于甘油、丙二醇、稀酸和稀碱内，但是遇强酸和强碱会发生沉淀。在某一的pH值的水介质中，B型明胶的溶解速率通常高于A型明胶。已经表明，当pH值大于3时，无论明胶的类型如何，其溶解不会受到pH值的很大影响，但是在pH值低于3时，溶解速率则表现出升高趋势并达到一个稳定值。在较低pH值条件下明胶较高的溶解度可能是由于明胶中存在的氨基基团质子化作用引起的。但是，在低pH值条件下，明胶的溶解度在有盐（例如：氯化钠和氯化+）存在的情况下表现出下降。明胶不溶于大多数的有机溶剂，例如：乙醇、丙酮和氯方。在开发软胶囊产品的溶出方法时，重要一点就是牢记明胶的这些溶解性特点。

水性凝胶中明胶会经历水解降解过程（解聚合作用），其速率和程度取决于pH值、温度和时间。明胶中的解聚合反应可通过降低明胶分子量而进一步加速。明胶的水解降解会导致明胶溶液的粘度和凝胶形成能力下降，并导致软胶囊灌封的接缝不牢固。尽管胶凝强度和粘度是两个常用于测量明胶水解降解程度的参数，胶凝强度被视为是降解反应更灵敏的指标。已证实，明胶降解（表达为胶凝强度随时间的损失率）遵循一级反应动力学，反应速率随着pH值和温度而变化。另外，已表明速率常数在pH 4~ pH7之间很低，如图1所示，速率在该pH区间的任何一端都会升高。来自Courts的研究证明，在pH4~ pH7范围内明胶水解降解很低，该pH范围内明胶平均分子量损失很小。当降解反应发生在明胶的等电位pH值时，明胶溶液的pH值保持恒定。反之，当反应介质的pH值不是其等电位pH值时，该溶液的pH值向等电位pH值稍稍偏移，而这种偏移在pH值较高时会变得更大。经过酸处理的明胶（A型）更容易受到碱性降解而不是酸性降解的影响，经过碱处理的明胶（B型）更容易受到酸降解的影响。根据对明胶水解降解的研究，Courts指出涉及丝氨酸和苏氨酸氨基基团的肽键容易发生酸性水解和碱性水解，而天冬氨酸缩氨酸仅容易发生酸性水解。据报道，谷氨酸肽键是稳定的，而甘氨酸肽键在稳定性方面居中

图5  pH和温度对于碱处理骨明胶（冻力强度为250g，等电点pH4.75）的凝胶强度衰减的一级速率常数(h-1)的影响(数据摘自Croome)。

明胶被美国FDA视为是一种非活性成分。 软胶囊生产厂家对明胶的质量控制测试除了与其他辅料相同的检查之外还包括冻力、粘度、铁含量和微生物测试。冻力也称为凝胶强度，以克重来表达，即：在一个直径为12.7mm的塑料管内，将6.67%w/w的明胶水溶液于10℃时放置16 ~18小时，，当用直径为12.7mm的塑料柱塞施压于凝胶表面形成一个正好4mm深的凹坑时的克重。软胶囊壳所采用的明胶冻力可能在 150 至 250 g之间变化，冻力越高，所生成的软胶囊壳的物理稳定性越好。因为软胶囊产品的成本与所采用的明胶冻力直接相关，通常只有当需要提高明胶产品的物理稳定性或者对于需要在生产过程中具有较大的结构强度的大尺寸软胶囊才会使用较高冻力的明胶。在60℃条件下对浓度为6.67%（w/w）的明胶水溶液进行粘度测定，通常在25~45毫泊。明胶原料中的铁主要来源于生产中所使用的水，其含量不应超过15ppm，因为含量较高时有可能会与软胶囊中其他成分发生颜色反应。明胶是多种细菌的生长培养基，因此在生产和处理过程中需要格外小心，防止发生污染。

增塑剂

无水明胶较高的玻璃化温度(Tg>100℃)可防止在软胶囊生产过程中形成一种弹性的完整膜。水是一种有效的明胶增塑剂，并可根据囊壳处方中的水含量成比例降低明胶的Tg。例如，Coppola等人报道过当明胶水含量从2%w/w升至28%w/w时，明胶的Tg从160℃降至-20℃。但是，由于其挥发性，水分会在干燥过程中失去，导致胶囊壳变脆、易碎。因此，在软胶囊的胶带生产时会加入一些非挥发性增塑剂。假设用非挥发性增塑剂代替蛋白质链附近的水，并减少蛋白质之间的相互作用，蛋白质链的流动性相应增大，并且明胶的Tg下降。另外，由于增塑剂的吸湿性，可能会促使明胶吸湿，从而还可能促使相邻的聚合物链之间的结合力下降。实际上，Vanin et al.认为明胶膜的Tg下降是由于膜中存在的所有增塑剂（即：非水性增塑剂和水）的总摩尔数引起的。因此，增塑剂能在多大程度上将柔韧性传递给明胶膜是由其吸湿性及其与蛋白质链相互作用并降低明胶内蛋白质相互作用的能力决定的。蛋白质相互作用能力的下降会导致柔韧性升高，并有利于在生产过程中和保存期内胶壳材料的处置。

软胶囊囊壳配方中所采用的典型增塑剂包括甘油、山梨醇、部分脱水的山梨醇(一种D-山梨醇、1,4-脱水山梨醇、甘露醇和水的混合物；例如：SPI药业提供的Sorbitol Special®；Roquette提供的Anidrisorb®或Polysorb®)、麦芽糖醇(氢化玉米糖浆；例如：Roquette公司提供的Lycasin®)、甘露醇、丙二醇、低分子量聚乙烯或所形成的一种混合物。软胶囊囊壳配方中的增塑剂类型及其浓度（表示为增塑剂与明胶的比例，P/G）的选择取决于内容物配方成分，以及配方各成分之间的相容性。所采用的增塑剂通常大约为软胶囊灌封时胶囊壳配方中总的湿质量的15–30%w/w。增塑剂的添加量的增加会导致明胶膜物理性质的改变，导致其柔韧性增加、断裂伸长率加大、水滞留量大、透水性升高、氧通透率升高、挥发性溶质的透过性升高，以及Tg、拉伸强度和弹性模量的下降。

在所研究的各种增塑剂中，甘油是很有效、很实用的增塑剂，与明胶壳配方中使用的明胶类型无关。相比其它较高分子量的多元醇而言，甘油所具备的较高的塑化效果归因于其较低的分子量和较高的吸湿性。与各种非挥发性增塑剂相比较，对于给定量重量的增塑剂，甘油的摩尔量要高一些，因此其对于蛋白聚合物链之间的相互作用次数的降低就更强烈一些。而且已经推断出，具有较低玻璃化温度(Tg)的增塑剂会具有更明显的增塑作用。用这种方法，甘油的有效性还可以通过其相比较山梨醇(-3ºC)有更低的Tg(-93ºC)而得到解释。相比较甘油，丙二醇是一种更有效的明胶增塑剂。但是，由于其具有较高的明胶溶解能力，丙二醇会对凝胶结构形成产生不利影响，也就是说，其更多是作为凝胶结构破坏剂而使用的。另外，由于丙二醇比甘油具有更高的挥发性，使用丙二醇会导致囊壳材料会随时间延长而使机械强度大大降低。而且，含有丙二醇作为增塑剂的明胶胶皮相对于含有甘油或山梨醇增塑剂的明胶胶皮粘性大很多，需要更低的冷却转鼓温度才能够在软胶囊生产过程中将明胶带从冷却转鼓剥下。聚乙二醇（PEG）作为增塑剂使用的能力取决于其与明胶中蛋白质链的氢键结合能力，并相应的受到如下因素的影响，如：每摩尔的羟基个数、分子大小、溶解性以及PEG的极性。相比较高分子量的PEG，分子量较低的PEG每摩尔具有较大数量的羟基和较高的吸湿性，因此相比而言具有更加显著的增塑效果。采用PEG类增塑的明胶膜还表现出一种倾向，即：增塑剂迁移至膜表面，这种现象被称为起霜或泛白。一般认为当增塑剂浓度超过聚合物中的相容性限度时会出现这种现象，因此导致增塑剂与聚合物的相位分离和物理排斥。

由于甘油具有*的吸湿性，可能会影响明胶大量快速吸收水分，导致形成松软、发粘和膨胀的胶带，其很终会发生分解，或导致软胶囊随时间的延长而粘附在一起。另一方面，山梨醇在较低或中等相对湿度条件下会从形成的胶皮中析出结晶，这是因为没有足够的水分使增塑剂保持溶解（即：起霜或发白）。山梨醇结晶可能会降低“塑化”山梨醇的量，预计相应的会增加明胶网络内的分子相互作用，并改变明胶膜的机械性质。另外，已经报道了甘露醇表现出类似的从明胶膜中结晶出来的倾向。有时，将山梨醇与甘油混合对明胶带的总体湿含量实现更好的控制是有益处的。相比较而言，部分脱水的山梨醇(一种D-山梨醇、1,4-脱水山梨醇、甘露醇和水的混合物)，比甘油的吸湿性弱一些，并且与常规的山梨醇相比更不容易析出结晶。部分脱水山梨醇作为增塑剂的有效性主要是归因于其中的1,4-脱水山梨醇含量以及1,4-脱水山梨醇与明胶基质的相互作用。

以甘油作为增塑剂生产的明胶膜耐水性较差，比采用分子量较高的多元醇（例如：木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇或甘油与分子量更高的多元醇的混合物）生产的明胶膜更容易透过氧气和一些挥发性组分。已证明，明胶膜的透氧性会随着明胶膜中的甘油浓度升高以及膜所处环境的相对湿度的升高而呈指数升高。在同时进行的研究中，明胶膜中的湿含量也已经表现出会随着膜中的甘油浓度升高以及膜所处环境中的相对湿度升高而升高。根据这些观察结果，Hom等人推理得出增塑剂和环境相对湿度条件决定明胶膜中的平衡水含量，并且这种平衡水含量对于薄膜的透氧性具有很大的影响。在一项对比研究中，含有甘油/山梨醇混合物(1:1)、六甘油和十甘油的明胶膜透氧系数据报告分别为约38.7%, 20.8%, 和19.5%，其中以甘油为增塑剂的明胶膜其增塑剂浓度为43%、相对湿度为72%并且在室温条件下。因此，在软胶囊中包封氧敏性化合物时建议使用非甘油增塑剂或甘油和分子量较高的多元醇混合物作为增塑剂。

挥发性内容物组分，如乙醇，很容易扩散到传统的软胶囊囊壳内，并且通常在软胶囊生产的干燥阶段结束时挥发掉。Moreton 和 Armstrong已经详细研究了增塑剂的类型和相对湿度条件对明胶膜含水量以及乙醇经过明胶膜扩散的影响。在表1中介绍了这些研究人员所报告的结果简要总结。 其中表明乙醇透过以甘油作为增塑剂的明胶膜扩散的速率会随着明胶膜含水量的增加而加速。以木糖醇作为增塑剂的明胶膜表现出相类似的趋势，尽管速率要低得多。由表1似乎看出，相对湿度条件控制明胶膜中的平衡水浓度，这种平衡水浓度似乎对于挥发性内容物成分透过膜扩散具有很大的影响，即：对于给定的增塑剂类型，明胶膜中的湿含量越高，挥发性组分透过膜扩散的速度就更高一些。但是，在相似的明胶膜含水量条件下，相对于以甘油为增塑剂的明胶膜，含有分子量较高的多元醇增塑剂（例如：木糖醇、山梨醇或 lycasin）的明胶膜扩散过程大大减速。因此，可通过使用分子量较高的多元醇增塑剂、保持较低的明胶壳湿含量并防止软胶囊产品受到高湿度条件的影响来尽量减少由于扩散导致的挥发性内容物成分的损失。

a 基于总的明胶液

b 暴露在所选的相对湿度(RH) 和常温条件下 (21.5–23.7℃)。

着色剂和遮光剂

软胶囊壳配方中包括着色剂，使软胶囊产品看起来更美观，而且具有*的外观，可用于将某一特定的软胶囊产品与其它类似外观的产品区分开来。着色剂可能是染料（水溶性物质）、色淀（由于不可逆吸附到一种水合金属氧化物而生成的某种染料的不溶性形式）、无机颜料（如二氧化钛或氧化铁）或天然色素（有色化合物不属于颜料，如：核黄素）。着色剂的很重要特点是其色泽深度以及抗褪色性。可根据对所需颜色的可见光反射能力以及在吸收波长条件下的摩尔吸光系数来对着色剂进行等级划分。着色剂需服从联邦法规要求，并且在使用之前必须确定某一给定物质的监管现状。很好的是着色剂不与软胶囊产品中的其它成份发生物理和化学反应。 目前已知的就是阴离子染料与阳离子A型明胶发生相互作用的程度要高于阴离子B型明胶。这些相互作用会对明胶壳的崩解产生潜在影响。

明胶壳配方中包括一种遮光剂，以便在软胶囊灌封光敏性物料时提供遮光性。当灌封一种无美感的内容物（例如：易于发生相分离或沉淀的分散系）时，胶壳配方中也可以包含一种遮光剂。 二氧化钛是很常用的遮光剂，并且通常按照胶壳配方中大约0.5~1.0% w/w的比例使用，以便为胶壳提供足够的遮光性。 二氧化钛是一种白色、无臭无味的、惰性非吸湿性粉末，并且已经表明不会与明胶以及软胶囊中的其它成份发生明显的相互作用。 由于具有很高的折射率(2.55~2.76)，二氧化钛具有非常好的光散射特性，并且可通过改变其在胶壳配方中的粒度和浓度来改变二氧化钛的光散射程度。正如Rayleigh理论所示，较小的颗粒能够更有效的散射波长较短的光，也就是说，遮光剂的粒度越小，就能够更加有效的散射波长低于400nm的紫外光。但是，如果遮光剂的粒度低于50nm，其对可见光的散光能力会下降，使膜层相比较大粒度的情况更加透明一些。

二氧化钛非常不容易吸湿，通常以聚合态粒子的形式出现，在添加到熔融态的明胶液之前应充分分散并润湿。胶囊壳材料对于所包封的物料提供光保护的效果关键取决于遮光剂在明胶物料中的分散程度。理想情况下，能够更有效防止UV光透射的遮光剂应作为单晶体形式或者两、三种晶体的小型团聚体的形式分散开。多种更细小晶体的团聚体以大粒子的形式起作用，用来分散可见光并且在紫外光范围内表现出的效果很差。

明胶膜的透光性还可以在给定的遮光剂浓度下随着明胶膜的厚度增加或者随着明胶膜中遮光剂的浓度增加而大大降低。在明胶膜中二氧化钛浓度达到1%以前，明胶膜的透光性随着二氧化钛浓度的升高而下降，高于1%以后明胶膜的透光性则趋于稳定。在软胶囊囊壳配方中添加一种遮光剂还可能增加透过的氧气和光线到达内容物必须经过的路径的弯曲度。但是，遮光剂对于氧气穿透明胶层的能力影响是只有当遮光剂浓度大大高于胶囊壳配方中通常使用的遮光剂浓度时才可观察到。