摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

内容物处方开发

通常，溶解度测定是通过在恒定温度（例如：25℃，37℃）的溶剂中对含有过量化合物的混悬液进行平衡，并对混悬液进行离心过滤后收集上清液，使用适当的分析方法进行溶解度测定。在开发溶液形式的软胶囊内容物时，需对测定方法进行优化，要将软胶囊中所发生的水分迁移过程考虑在内。化合物在某种溶剂中的溶解度是通过将递增量的化合物溶解在固定体积的溶剂中进行测定的。每种浓度溶液各取一份与水进行混合，以模拟软胶囊中发生的水分迁移和滞留过程。在有水存在的条件下达到平衡时未出现沉淀的高化合物浓度被认为是软胶囊兼容介质中化合物的平衡溶解度。在评估室温条件下半固体或固体介质中化合物的溶解度时，各种浓度化合物的溶液制备是在介质熔点以上的温度进行的。然后将溶液在室温进行固化。定期在偏振显微镜下观察固体溶液中的化合物是否存在任何晶体。

表1列举了一个虚拟开发某种化合物的溶液形式的软胶囊内容物的例子。该举例中，化合物在未掺水的介质中的溶解度以10 mg/g的增量进行评估（例如：大溶解度为50 mg/g）。根据介质的类型（即，PEG, 混合的中链甘油酯，MCT或LCT），内容物溶液以两种预期暴露水平与水（胶囊灌封过程中、干燥阶段和平衡阶段）进行混合。将这些溶液放置在室温（RT）和加速稳定性条件下（例如：4℃和-20℃）大约一个月。代表24h内的初级干燥阶段的水量（较高）和代表一个月的平衡阶段的水量（较低）的溶液，若在所有稳定条件性下通过目测和显微镜观察均未出现任何结晶，将对其进行进一步研究（例如：示例中的20 mg/g）。然而，值得一提的两方面是水分迁移及其对软胶囊中溶解的化合物的物理稳定性的影响。首先，尽管进行软胶囊灌封的介质中溶解的化合物在初级干燥阶段的较高含水量环境中进行暴露时可能会产生沉淀，当在次级干燥阶段去除多余的水后，化合物可能会重新溶解在介质中。因此，这对于将溶液制剂灌装到空软胶囊中（称为空气填充物）并且在高湿度和低湿度循环过程中监测沉淀-重新溶解现象会变得有意义。Raikes等人也曾使用了类似的循环程序，尽管他们是用来研究软胶囊在多种相对湿度条件下吸收的水分。其次，对采用溶解度增进系统（ESS）技术（在亲水介质的溶解度增强剂章节进行讨论）制成的内容物（其中部分化合物以水溶性盐的形式存在）进行灌装时，从胶囊壳到内容物的水分迁移可能变得有优势。在添加水和明胶调色剂存在的条件下，其代表用于软胶囊灌封的各种可能的囊壳处方，对所选择的内容物在40℃或更高的温度进行化学稳定性评估。另外，所选的内容物处方，无添加水，也可以灌装到空气填充物中并暴露于高温高湿环境中进行化学稳定性评估。重要的是要考虑到，为进行稳定性评估所选择的明胶调色剂和空气填充物含有通常用于软胶囊生产的各种成分，因为它可以提供软胶囊产品在多家生产厂家生产的灵活性。              

(×)化合物沉淀（粉碎）；(√)无沉淀，但由于在24小时内在约等于初次干燥过程中的水位产生的化合物沉淀而剔除；(√)物理稳定的灌装制剂进行进一步化学稳定性评估和后续灌封。

^a原本存在于介质中的典型水含量；无需加水。

^b可能不适用于MCT/LCT成分的灌装制剂，因为水不可能迁移到这些疏水介质中。

当一种化合物是可溶的且在软胶囊兼容的介质中具有确切的稳定性，就可将其以溶液形式灌封到软胶囊中而不需要过多的处方开发工作。另一方面，如果化合物在软胶囊兼容的介质中不具有充分的溶解度，可能需要将其制成混悬液进行灌封。混悬液中分散物料的粒度应为180μm或更小（可通过80目筛）以达到软胶囊灌封过程中可接受的混合均匀度和结尾软胶囊产品的含量均匀度。用于制备混悬液的介质如果对化合物具有溶解能力，分散物料则可能会经历Oswald成熟和/或二次成核现象，导致软胶囊产品在有效期内的粒度分布和/或多晶型的改变。除了上文中所描述的用于溶液内容物的测试外，上述关于混悬液的稳定性方面的测试一般来说是通过将制剂与添加的水于40℃和4℃之间进行周期性的影响因素实验来实现。在每个周期结束时（例如：在40℃进行48h，然后在4℃进行48小时可认为是一个周期），观察样品的粒度、形态和多晶型有何变化。温度循环可能在较高温度下加速混悬液中药物的溶出和在冷却时重结晶，从而为软胶囊产品在其有效期内的物理稳定性提供有用的信息。但是，该转化的发生可能非常迅速或缓慢，也可能是可逆的（互变的）或不可逆的（单变的）。

混悬液内容物可能需要助悬剂（增稠/增粘）以防止分散物料的沉降并在软胶囊灌封过程中保持其均一性。油性制剂中广泛使用的助悬剂包括蜂蜡，氢化植物油和具有低HLB值的脂肪酸的甘油酯（例如：Gelucire^®33/01, Gelucire^® 39/01, Gelucire^® 43/01, Compritol^®888，Gattefossee公司）。这些混悬剂，由于其疏水性和高粘性，也可以大程度的降低水分从胶囊壳向内容物的迁移，以及水溶性成分从内容物扩散到胶囊壳中，从而提高胶囊产品的物理稳定性。用于聚乙二醇基质混悬液制剂的助悬剂包括高分子量聚乙二醇（例如，PEG 1500, PEG 4000,  PEG 6000），纤维素聚合物，胶质二氧化硅，聚乙烯吡络烷酮，乙酸钙，以及聚乙二醇的单甘酯，双甘酯和甘油三酯/单脂肪酸和双脂肪酸的混合物（例如：Gelucire^® 44/14，Gelucire^®50/13，Gattefossee公司）。

多晶型是很多原料药和辅料的共同现象。一种化合物的多种晶型其溶出速率和生物利用度存在很大的不同。多晶型的这些影响在BCS II级和IV级化合物的情况下尤为关键。关键是使用稳定的晶型开始进行内容物处方的开发以防止溶解的化合物由于不稳定或亚稳定形式转换为稳定形式而产生任何可能的沉淀物。利托那韦软胶囊产品（Norvir^®，雅培）是可溶晶型（I）进行晶型转变成溶解度较低的晶型（II），从而影响软胶囊产品质量的的一个经典例子。

待续未完...