解析生物工艺中填料变更及应对策略
时间：2023-12-22 阅读：747
中国生物医药市场增长一直在保持在两位数高速增长，生命科学医药产业由于行业的特性，客户粘性较高，在供应链上我国生物药企长期依赖进口供应商。但是在新冠疫情和国际物流因素等影响下，相关进口产品货期动辄几个月，部分产品甚至缺货，这对国内药企的生产、研发进度产生比较大影响。为了保证短期和长期供应链安全，国内药企采购国产产品的需求逐渐增加，在此过程中，经常会涉及到进入临床以及上市后的项目工艺变更的开展，在本文中，我们将针对工艺变更指导文件的变更策略及相关案例进行解析
工艺变更的定义
工艺变更是生物制品药学变更的一部分，生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产/质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全，有效和质量可控的重要手段。同时要了解变更是不可避免的，工艺变更是随时随地都可能发生。
相关变更指导文件：
针对以上市药品的工艺变更，可以参考的指导文件如：
2020年3月颁布了新的《药品注册管理办法》，2021年6月 CDE发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》以及参考ICHQ5E以及ICH Q12生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性，以及药品生命周期管理的技术和监管考量。2022年3月《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》以及2022年11月11日，CDE发布了国家药监局药审中心关于发布《药品注册申请审评期间变更工作程序(试行)》进一步规范和细化了变更的操作规范和流程，进一步为临床期间药物的变更有了明确的指导意义。
抗体药不同阶段填料变更策略
目前抗体药物的生产工艺基本流程如下：
除了上述图示中用到的亲和层析(Protein A)和离子交换层析，如果是双抗或者纳米抗体还可能会用到Protein G、Protein L等抗体结合蛋白用于抗体纯化工艺以及疏水层析。由于进口亲和价格高昂，在后期商业化生产中，也是耗材中占比比较高的部分，因此亲和以及后续精纯的填料国产化势在必行，也必将成为大量的生物类似提高竞争力和将本增效的主要途径。
抗体药不同阶段填料变更策略
1 研发及IND前阶段
填料试用的最早期，项目一般粗略定工艺，更多客户为了抢占时机，在一定的平台工艺基础上进行优化后去申报IND。
2 临床Ⅰ-Ⅱ期
从指导原则上来看，可以由企业自己决定是否启动变更，而且在此阶段的变更非常常见，一般来说临床Ⅰ-Ⅱ期时工艺可随时变更，尤其在做工艺验证之前，主要做一些工艺可比性研究，不需要做临床验证。
3 临床Ⅲ期
客户在此阶段比较谨慎，不愿意做变更，主要是为了保证药品能及时上市。此阶段药品变更可等药品上市后，进行上市后的填料变更。
4 上市后变更
目前基本有比较明确的法规规定，参考上市后生物制品变更指南等法规进行变更操作即可。需要企业与省局或者药品监管部门进行充分的沟通来确定变更的类型以及变更过程中需要做的工作。
抗体药临床Ⅰ-Ⅱ期填料变更策略
临床Ⅰ-Ⅱ期的工艺相对粗糙，未经仔细优化。考虑在工艺表征之前，进行工艺优化和操作空间的明确。因此，需要在临床III期用药时对工艺进行变更优化，以保证将来工业生产的重现性、稳定性和可放大性。对临床Ⅰ-Ⅱ期工艺优化使其更适用大规模商业化生产。在这个阶段工艺优化过程中，填料种类，填料供应商都可以任意变更，此阶段填料变更，填料供应商变更只是工艺优化的一部分，不需要做变更样品申报等操作，比较简单(关注毒理批次与拟用于临床试验批次的连续性, 一般应至少进行工艺变更前后各一批头对头质量分析, 并确保临床用药的安全性)。在这个阶段，填料国产化，只需将现有填料用国产等效或更优的填料替换即可。
抗体药商业化生产阶段填料变更策略
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》中指出，按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变更。
变更的原则
1 任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
2 任何涉及安全性和有效性的重大变更在实施变更前均需要获得批准方可实施。所有变更，不论是否对质量、安全性或疗效有影响，都需要进行验证并记录下来备查。
3 可比性研究包括工艺可比性、产品质量可比性和稳定性可比性，必要时还应进行非临床及临床研究数据的可比性分析。
4 进行生产过程变更的生产企业应向NMPA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由NMPA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
5 抗体药工艺中填料变更程度根据与相关部门沟通后确定(重大变更、中等变更、微小变更)。
填料国产化商业化变更过程中需要做的工作如下
填料国产化商业化变更过程中需要做的工作如下：
1.变更说明：例如进口填料XXX变更为百林科层析填料XXX。
2.提交变更验证相关资料：填料说明书，稳定性考察报告，与变更填料参数及COA的比较，三批产品检测报告等。并且变更的这个填料在工艺中的作用在工艺允许的范围内。
3.变更前后主要有效成分生物学变化的研究：如Protein A填料国产化后，需提交IgG的生物活性研究报告等。
4.变更前后至少3批生产规模产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料。如生产是500L原液，Protein A填料变更后，在500L原液规模做3批产品并提交这3批产品的质量分析资料。
百林科商业化规模填料变更案例分享
百林科层析填料家族
百林科亲和MaXtar® ARPA以及精纯填料因其优秀的综合表现和较高的性价比，已经在国内较多的项目中完成了国产替换，并且顺利进入中试生产。
同时在其他的项目上，我们协助客户完成了三期临床前的国产替换以及生产，并且最大规模已经放大到1.6米的柱子生产。
百林科填料中美申报临床变更放大案例图
结合国家药监局相关政策法规，对于治疗用生物制品的层析填料变更，变更流程总结如下：
1 确定企业内部变更管理体系
对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，与质量管理部门负责变更控制的专人沟通。根据企业产品所处阶段，对照现行法规，开展变更流程控制。
2 变更风险评估
评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。药企可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如重大、中等或微小变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。
3 变更的风险评估和实施
变更必须经过评估、记录和证明，以便公司能够证明它有足够的知识来准备和管理变更的影响。应将其记录在案，并在实施之前提供给有关机构供其核准。这包括：对变更的详细描述，变更的理由；所涉及的产品；受影响的生产现场或区域；用于评估产品质量变化影响的方法和研究的描述，以及来自这些研究的数据(可比性研究方案)；相关的验证方案和数据；相关标准操作程序的参考清单。
4 层析填料变更风险评估
在基于科学知识的前提下，充分考虑已有对产品及工艺的理解，特别是CQA、CPP、KPP和CMA。填料变更一般认为改变的是CMA(关键物料)，对填料的基础化学组分、结构、交联度、粒径、孔径、配基等都有影响，继而对装柱、层析工艺产生影响，最后对纯度、杂质产生影响。所以层析填料变更必须对以上影响进行充分评估。
5 可比性研究
可比性研究的执行是基于风险的递进原则。它有三个层面，最底层的是药学可比性，即用分析手段对药物的质量属性做不同维度的分析，以分析其可比性。如果在这一层(药学可比性)，无法证明工艺变更的可比性，就需要递进至上一层(非临床研究)，使用动物实验比较工艺变更前后药物的PK/PD以及毒理。如果在这一层，企业仍然无法证明其可比性的话，就需要更进一步地递进至最上层，用临床实验来证明其可比性。
6 层析填料变更工艺研究
层析填料变更一般在工艺研究(Scale down)基础上，确定变更可能的分类，进行生产规模的变更研究(1-3批次)，并开展制剂稳定性研究。层析填料是一种特殊的关键物料，随生产过程中反复使用其关键的核心性能参数会持续发生变化，为了保证在其寿命终点也能保证满足工艺需求的性能，必须开展填料寿命研究。如果该步骤层析涉及病毒清除，那么还需开展除病毒研究，这种研究一般在Scale down模型下开展。
7 变更的提交和批准
完成研究后，建议与所属地药监部门进行沟通，确定变更申报流程，根据《药品注册管理办法》提报相关管理机构。层析填料变更一般属于中等或重大变更，需要批准后方可执行。
总 结
生物制品的变更往往难在，生物制品本身比较复杂，没有统一的质量标准。前期的质量标准设置太过宽泛不具有可比性，这就需要我们不仅要考察变更后的质量结果是否符合质量标准，还需要对以往的多批次数据进行对比分析设置出合理的可比性验证标准。另外，由于生物制品在体内作用的途径较复杂，这就导致在前期研究中我们可能并不能建立出与临床试验结果相关的药学指标；我们研究的药学可比性可能无法代表临床可比性。总之，我们需要对变更进行全面的评估，尽早进行变更，对变更研究应尽量充分；即使在变更批准后，我们也需要对变更后的研究数据不断回顾、再评估。
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