【制药网 产品资讯】近日，艾伯维宣布Bcl-2抑制剂维奈克拉(Venetoclax，商品名Venclexta)联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)的三期临床VERONA宣告失败。这一消息在医药研发领域掀起波澜，再次凸显了新药研发之路的艰难险阻。
从关键数据来看，此次试验的总生存期(OS)结果不尽人意，风险比(HR)为0.908，这一数值接近1，意味着维奈克拉联合方案与对照组在生存获益上几乎没有差异；而p值为0.3772，远高于通常用于判定统计学显著性的0.05阈值，这表明试验结果在统计学上不具备显著意义，即维奈克拉联合阿扎胞苷的方案未能明显延长HR-MDS患者的总生存期。
HR-MDS是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其疾病异质性非常强。不同患者的骨髓细胞形态、遗传学特征、分子生物学改变等存在显著差异。这种异质性导致不同患者对Bcl-2抑制剂的敏感性不同，使得药物难以对所有患者都产生理想疗效。同时，Bcl-2抑制剂作用于白血病细胞的凋亡通路，但骨髓基质细胞的保护作用削弱了其疗效，使得白血病细胞难以被有效清除。此外，HR-MDS患者存在多种基因突变，突变谱的差异是影响Bcl-2抑制剂药物响应的关键因素之一。例如TP53突变、ASXL1、EZH2等都可能影响Bcl-2抑制剂的疗效，不同突变组合对药物响应的影响更为复杂，进一步增加了治疗的难度。
目前HR-MDS的标准治疗为去甲基化药物单药。维奈克拉作为全球头款Bcl-2抑制剂，此前在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病(AML)等适应症上取得了一定成功，其维联合方案本在HR-MDS治疗领域被寄予厚望，有望突破现有疗法的生存瓶颈，但此次研发失败的消息无疑给HR-MDS的治疗前景蒙上了一层阴影，对于其他正在研发Bcl-2抑制剂的企业来说，这一失败案例也为他们敲响了警钟，促使他们重新审视研发策略和临床试验设计。
实际上，在HR-MDS的研发历程中，CD47抗体和Bcl-2抑制剂这两类具有开创性的First-in-Class(FIC)药物，接连遭遇挫折。其中，CD47抗体Magrolimab曾被寄予厚望，其研发基于CD47-SIRPα信号通路在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，旨在通过阻断该通路，激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而达到治疗HR-MDS的目的。然而，2024年欧洲血液学协会(EHA)会议上公布的3期研究数据给这一希望泼了冷水。最终，吉利德因疗效不佳，在2024年3月终止了Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的3期临床ENHANCE研究。
尽管前路艰难，但在HR-MDS治疗的困境中，新一代疗法的出现为这一领域带来了新的希望，而技术的迭代优化则是其中的关键驱动力。
例如，康方生物自主研发的新一代CD47抗体AK117，在技术层面展现出诸多优势。AK117是一种IgG4骨架的CD47抗体，康方生物在研发过程中对其进行了精心的工程改造，以最大限度地减少Fc区依赖性效应子功能的激活，从而获得良好的血液学安全性和强大的促吞噬活性。临床前研究数据表明，AK117在安全性上相较于同类产品有了明显提升，有望突破CD47抗体在HR-MDS治疗中的安全性瓶颈。
亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575同样在技术优化上取得了进展。APG-2575是一款在研的新型选择性Bcl-2抑制剂，目前正针对包括复发/难治性AML在内的多种血液恶性肿瘤开展临床试验。其具备积极的临床前和早期临床数据，让人们对APG-2575在HR-MDS治疗上充满期待，或许它能为HR-MDS患者带来新的生机。
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