【制药网 行业动态】DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点，该靶点在小细胞肺癌等肿瘤细胞表面高度集中，为靶向治疗提供可能。近年来DLL3药物研发热情持续升温。据悉，当前国内市场DLL3 进度较快的有泽璟制药、再鼎医药、张江生物、信达生物、百利天恒、恒瑞医药等的产品。
其中，泽璟制药的ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。该产品已经获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006目前国内处于三线SCLC的临床二期，美国已于2023年4月获批IND。
临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。ZG006在非人灵长类动物中显示出毒副作用低等良好的安全性特征。目前ZG006两项II期临床扩展研究已启动，正在分别招募小细胞肺癌和神经内分泌癌患者，以进一步评估 ZG006的疗效和安全性。
再鼎医药的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候选药物，该药物采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为连接子，DAR值为8。再鼎医药计划将ZL-1310推进一线/二线SCLC以及其他DLL3高表达肿瘤的临床试验。ZL-1310联合铂类药物与阿替利珠单抗治疗一线SCLC预计于2025年进入剂量递增临床试验阶段。
据悉，2024年9月在EORTC-NCI-AACR(ENA)大会上，再鼎医药以全体会议口头报告形式，公布了正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据。ZL-1310是一款靶向Delta样配体3(DLL3)潜在的新一代抗体偶联药物(ADC)。数据显示，ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性。在复发的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的客观缓解率(ORR)达74%。
张江生物的注射用FZ-AD005也是一款靶向DLL3的新一代抗体偶联药物(ADC)，该药物于2023年底获批临床试验拟开发治疗晚期实体瘤。资料显示，注射用FZ-AD005抗体偶联剂是该公司Linker-Drug平台(BB05平台)第三个新一代ADC产品，由重组人鼠嵌合抗DLL3单克隆抗体与BB05偶联组成，其可通过与DLL3阳性的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物(拓扑异构酶I抑制剂)，杀伤肿瘤细胞。 该产品拟开发用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌等。
信达生物的新型DLL3靶向抗体药物偶联物(ADC)IBI3009已在澳大利亚、中国和美国获得临床试验批准，其1期研究的头位患者已于2024年12月接受给药。近日，信达生物以1.08亿美元的价格将IBI3009授权给罗氏，此次DLL3ADC交易是信达生物自2020年与礼来公司达成泰瑞沙合作以来的头笔重大全球授权交易。
此外，百利天恒于2024年7月宣布，公司自主研发的创新生物药BL-M14D1(ADC)的药物临床试验获国家药监局批准。公告显示，BL-M14D1是与BL-B01D1出自同一小分子技术平台、与BL-B01D1共享同一“连接子+毒素”平台的ADC药物，其适应症为晚期实体瘤。
恒瑞医药的SHR-4849 是恒瑞自主研发且具有知识产权的 DLL3 ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)。SHR-4849 对 DLL3 中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849 有明显的旁观者效应，可通过杀伤 DLL3 高表达细胞释放毒素来杀伤 DLL3 低表达细胞。12 月 29 日，恒瑞医药宣布，将 DLL3 ADC 创新药 SHR-4849 在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利授予美国 IDEAYA Biosciences 公司，潜在的付款总额可达 10.45 亿美元。
业内表示，DLL3是Notch配体家族成员之一，在胚胎发育、神经系统发育以及细胞分化等过程中发挥着重要的调控作用。在肿瘤领域，DLL3在多种实体瘤中高度表达，特别在约80%的小细胞肺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使得该靶点成为一个理想的肿瘤治疗靶点。近年来，DLL3药物研发热情持续升温，且围绕DLL3靶点的BD交易也逐渐升温，其中不乏默沙东、诺华等这样的制药大厂重金出手进行战略布局。
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