编者荐语：生物工艺4.0紧跟时代，创造属于生物药的时代前沿。
生物工艺是复杂、需要实时介入且无法以良率衡量产出效率的工艺过程，而生物工艺4.0从工程技术角度提出了一个全新的思路——就好像个人计算机之于互联网。
以下是完整文字版
从工业4.0到生物工艺4.0
2013年4月，工业4.0的概念在德国汉诺威工业博览会上被正式提出。如今，这一概念已经在世界范围内为人耳熟能详。
简而言之，工业4.0的本质是通过数字化手段融合现实与数字世界，通过实时价值网络实现端到端的工程集成，从而使智能化的工业生产成为可能。相比单纯的流水线作业，这种生产方式更像是将整个工厂转变为一个“智慧生物”，用云端的“大脑”统筹生产行为。
而说到真正与“生物”相关的工业化生产，就必须提到生物工艺。将工业4.0的概念投射到生物工艺，就是“将集成的连续生物制造平台与数字化能力相结合”。
实际上，生物工艺也曾历经数次迭代。在当初的生物工艺1.0时代，生物工艺的应用并非在制药领域，而是在食品饮料(主要是酒类)的发酵——通过工艺打造一个小型的微生物工厂。那时产品的稳定和质量往往难以得到保证。
到了生物工艺2.0时代，规模化的制备和检测技术实现了，人类能够批量、稳定的制备生物制剂，一系列的药物标准也相应出现。而生物工艺3.0时代——也就是不远的过去，数字化和自动化开始逐渐取代人力——这一“不稳定因素”。但这并不是终点，现在我们正处在过去与未来的交界处。
生物工艺4.0的转折点，即将到来。
“像生物一样生产生物制剂”
生物工艺4.0并不能像工业4.0一样被简单描述，因为即便是“智能化生产、物联网、机器学习”这样的高新词汇在生物制剂的生产中依旧显得苍白稚嫩。
这源于生物制品与一般工业制品在性质上的巨大差别。即便是工业皇冠上的明珠——芯片的制造，在某种程度上也没有生物制剂的制造来的复杂。其中原因在于，生物制品从开始制备到获得成品，产品在某种程度上都是“活的”——从微生物、细胞，到蛋白质、小核酸，活性是生物制品的灵魂(单纯的碱基或者氨基酸链并不能称为生物制剂)。这一过程中涉及的变量比纳米级别光刻的复杂程度要高出n个数量级。而其中每一个参数的变化，都可能导致整个生产过程的功亏一篑。
因此，对全过程的检测、控制、实时应对和连续制造，已经超出了单纯的机器自动化的范畴。需要跨学科、跨技术甚至跨越思维方式的集成整合。
这听起来有些任重道远，但也并非遥不可及。
多方位的进化：从效率到速度
生物工艺4.0的概念并非空中楼阁。实际上，业内已经有了成型的实践项目——赛诺菲于2019年在美国马萨诸塞州建成的新型数字化生物制造工厂就实践了生物工艺4.0的概念。
通过部署大量传感器，该工厂能够实现工艺过程中数据的自动捕获，并在云端对数据进行实时评估。除此之外，工厂特有的“数字化双胞胎技术”可以随时模拟工艺过程中的变化并对关键参数进行调整。赛诺菲二代工艺开发、制造科学技术的负责人Franqui Jimenez 博士将该工厂称为“首批采用连续生物制剂生产技术的工厂之一。”
通过将生物工艺4.0以数字化方式集成到多产品工厂中，这种先进、无纸化和数据驱动的制造技术大幅提升了生产率、敏捷性和灵活性，从而缩短了产品从开发实验室到制造工厂所需的时间。
据悉，相比传统技术，新处理方法可大幅减少能源使用、二氧化碳排放以及化学品和水的使用量。该工厂的能源使用量和二氧化碳排放量减少了80%，水和化学品的使用量减少了90%或以上。
除了效率的优化，速度的大幅提升是生物工艺4.0的另一大诱人之处。Celularity 公司创始人兼首席执行官Robert Hariri医学博士对此非常了解。Hariri曾是一名商业喷气式飞机飞行员，驾驶过60多架军用和民用飞机。他将对速度的需求带到了Celularity的IMPACT(免疫调节胎盘来源的同种异体细胞治疗)平台上。利用这项技术，Celularity只用了24个月就完成了申请新药临床试验(IND)的新研究。以往，这个时间平均是60个月。
携手迈进新时代
当然，实施这种系统级项目的难度也是巨大的。原因在于生物工艺4.0 具有社会维度，——它的发展基于互联。这些互联涵盖数据、仪器、平台、人员等。成功地建立这些互联并促使他们发挥作用是一大难题。因此，在项目实施之前，生物制造商需要对其起点进行客观评估。而赛多利斯作为该领域的专家可以帮助生物制造商获得生物工艺的整体观——涵盖上游到下游的所有操作单元。
其中，赛多利斯的过程分析技术(PAT)可以收集高级工艺控制策略的在线数据——这无疑是生物工艺4.0概念的底层架构。
赛多利斯产品管理负责人Artur Miguel Arsenio博士表示：
“通过PAT和软件技术，我们能够准确地预测工艺参数，应用自动化工艺控制策略，从而提高性能和产品质量。”
事实上，近年来生物制药市场的飞速增长导致对个性化药物或强化工艺的市场需求在与日俱增，这就要求大幅提高生产工艺的灵活性，并且要求工艺技术、仪器和自动化软件采用模块化设计。
赛多利斯新型自动化平台的智能模块化装置在运行前将经过验证，并测试配方，因此制造商可以更轻松地将一次性使用技术集成到生物工艺操作中。这将对生物工艺4.0的实践落地有重大推动作用。
赛多利斯BIOSTAT STR生物反应器——作为单个生产单元能够无缝对接多种自控平台，大幅提高了工艺效率。
生物工艺4.0将是生物制药工艺的一次主动进化——通过整合各种技术以实现数字化、自动化、实时化、智能化的生产工艺；从以特定程序应对特定情况，到实时检控，实时反应，实时分析，实时调整的“生物化”智慧解决方案；从批次生产流水线作业，到模块化灵活组合，数据化整体互联。生物工艺是复杂、需要实时介入且无法以良率衡量产出效率的工艺，而生物工艺4.0从工程技术角度提出了一个全新的思路——就好像个人计算机之于互联网。
也许我们正在站在十字路口，而对面就是高质量生物制剂生产力大爆发的新时代。
赛多利斯研习社-“药”点笔记
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