制药装备与工艺
制药装备与制药工艺是相辅相存的，制药装备的构成取决于制药工艺，制药工艺的建立又依托于制药装备的功能，新的制药装备将会诞生出新的制药工艺，然而，纵观国内制药装备的实际情况与制药工艺的要求可看到，尚存诸多装备与工艺之间难以“自圆其说”的现象，笔者从制药工艺要求和GMP规范等方面出发，试图探讨制药装备与工艺不相吻合之处。希望大家能透过现象看到实质，使日后装备的研发或工艺的改善趋于更合理性、实用性和经济性。
中国制药装备仿制国外产品的时代即将结束，中国制药装备将步入创新、提高的新时期，其关键之一就是制药装备与工艺要能相互吻合，使制药装备能真正体现制药工艺的要求。笔者根据近年药机博览会所反映的制药装备普遍现状，考察了部分相关企业，听取了有关人士的意见，以《药品生产质量管理规范（98）》（GMP）[1]和《中国药典》[2]为准绳，以国家食品药品监督管理局认可的文献《药品生产验证指南（2003）》[3]为依据。同时，从相应制药工艺的实际出发，本着“确保药品生产全过程的各个环节，从而使zui终产品的质量达到安全、有效、均一”[4]的目的，对现存不相吻合处进行了一些探讨，这在cGMP所强调的生产过程各环节中对软/硬件可靠性、准确性、可追溯性、可说明性要求的实现有着特殊意义。
1部分制药装备的设置与制药工艺要求不符，难以确保产品质量的可靠性
从严格意义上说，有些制药装备的物料传递、所处洁净区域设置等处理方式与相应工艺要求不相吻合。以粉针剂、冻干粉针剂等抗生素瓶无菌注射剂生产设备为例，就存在着二个问题：（1）抗生素瓶洗瓶机从zui后一次“气洗”工序进入隧道烘箱前的百级层流保护间了一段未被保护空间；（2）部分带层流罩封闭式抗生素瓶分装/加塞灌封机在装量检查过程与环境配套上难以确保工艺的要求。
1.1制药装备的设置尚存隐患难以与制药工艺要求相吻合
抗生素瓶清洗设备常以（超声波+气水喷射）形式为主，其又可分立式或道轨翻转式二种，清洗原理皆为“一超+三水三气”，均利用超声波空化作用产生具有一定能量的微激波并形成微冲流的冲击震动，使瓶壁的附着物脱落而达到去污的目的，并用气水交替喷射精洗（倒冲）。从生产实践中可知：通常抗生素瓶洗瓶机置放在10万级洁净区域内，而出瓶需在百级层流保护下进入百级层流隧道烘箱。
基于洗瓶机均带封闭外罩，其原始结构决定了只有瓶子出外罩才能进入百级层流保护再传递到后道，这样的结构会出现瓶子zui后一次“气洗”工序与进入外置百级层流保护间仍有一段瓶子处10万级空间的格局，而靠环境设置百级层流保护也无法确保此段外罩内zui后一次“气洗”后瓶内的不溶性微粒。因为zui后一次“气洗”是吹入经0.22μm过滤的洁净压缩空气，使瓶内10万级不溶性粒子经“三水三气”处理逐步过渡至1万级～100级指标内，而此段封闭外罩的结构又将zui后一次“气洗”瓶子返回10万级不溶性粒子控制的环境，失去了zui后一次“气洗”的意义。然而，工艺考虑的是zui后一次“气洗”瓶子进入后道隧道烘箱传送过程应严格保护防止污染，这样进入百级层流隧道烘箱的瓶子才能确保瓶内不溶性微粒的控制，也因为一旦进入隧道烘箱中瓶口正置的瓶是无法再靠烘箱内百级层流吹洗的。
文献[4]认为：非zui终灭菌无菌注射剂（粉针及冻干粉针）中，对洗瓶工序要求是“在传送时，应有防止污染的措施。”又认为，对洗瓶效果要求是“zui终淋洗水样澄明度检查/不溶性微粒及细菌内毒素符合《中国药典》要求[4]。”但是，目前国内洗瓶机带封闭外罩结构是不能严格确保zui后一次“气洗”对瓶子内不溶性微粒的控制，失去了“三次气洗”的真正意义。其实只要在机器封闭外罩开有适当窗口，就能吹入环境设置百级层流保护，这样就能地诠释洗瓶机洗净抗生素瓶的定义。
1.2制药装备设置的实际难以与制药工艺相吻合
国内有部分带百级层流罩封闭式抗生素瓶分装或加塞灌封机，其目的是为了进行全封闭洁净生产。但此结构恰与生产实际所背离，其原因：（1）国内此类设备均不能自动检查装量或自动调整装量控制，在实际生产中失去了全封闭的意义；（2）此类设备实际操作过程是常打开封闭门的；（3）人工取样检查的“样品”一旦离开了机器百级层流就意味着报废。文献[3]认为：无菌粉针剂生产中“无论是产品还是其他材料所暴露的区域却都是100级洁净区，且100级的洁净区连续覆盖全部分装生产线并覆盖环绕关键生产设备”。过去采用带百级层流罩封闭式设备外围放置多个百级层流罩的方法，由于层流罩有尺寸规格的限制，难以恰巧覆盖整个无菌生产流程，易造成百级层流盲区，有时只能采用交替增大总层流面积来保证，这样会使无菌室层高加大，同时投资会增加。另外，操作、抽检、调整过程仍然需要把封闭门处常开状。
由此看来，国内部分带百级层流罩封闭式抗生素瓶分装或加塞灌封机已无意义。故国内在处理此类问题时，往往采用不带百级层流罩的设备，并配有无菌室常用大面积百级层流外加垂直帘的方法来控制生产区域,这样可确保操作、抽检、调整等过程中，无论是产品还是其他材料所暴露的区域却都处于100级洁净区，同时也保证了取样检查的“样品”也不会报废。
1.3问题的延伸及讨论
此类问题同样反映在塑料瓶大输液生产设备上，如在塑料瓶大输液洗、灌、封联动机中：粗气洗→纯化水粗洗→注射用水精洗→洁净空气气洗→液体灌装→封盖整工艺过程置在一个半封闭罩内，同时皆置于1万级洁净区域。试想，把粗气洗→纯化水粗洗放在1万级洁净区域是否合理？能否把整机分为二个区域有待探讨。不要以为zui终灭菌的无菌注射剂zui终能灭菌，因为zui终灌封后不溶性粒子是无法再去除的。而制药装备的特殊性就是确保各个环节的安全、有效、均一，关于此点，此处不再详析。
2部分制药装备所能达到的功能远远高于工艺要求，造成生产成本过高
以目前口服液制剂生产设备实际情况为例，反映了口服液制剂设备所能达到的功能远远高于工艺要求，造成生产成本过高。其问题为：（1）灭菌干燥机箱内洁净空气制备配置仍选用100级层流；（2）灭菌干燥机箱的控制仍按抗生素瓶去热原设定“350℃持续5min”或其它控制；（3）口服液瓶的洗瓶机仍按抗生素瓶要求（一超+三水三气）或在循环水系统上仍配置0.22μm过滤；（4）对zui终灭菌口服液药品生产时，能否省去灭菌干燥工序？
2.1制药装备的配置高于制药工艺要求所造成不相吻合
对口服液瓶进行干燥及杀菌现一般采用干热灭菌烘箱，其形式为热空气循环或远红外热辐射，前者利用干热高温空气经传热完成干燥和灭菌要求，后者利用吸收热辐射实现干燥和灭菌要求。由于口服液瓶体厚薄均匀，故其干燥和灭菌用何种类型烘箱均可。
然而，国内许多药机厂在配置口服液瓶隧道式灭菌干燥机时仍设有100级层流，笔者感到这样高于相应工艺要求的配置，实无必要。文献4对口服液制剂生产工艺明确规定：“口服液因药物性能不同，其制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。非zui终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，zui终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。”非zui终灭菌口服液体药品与zui终灭菌口服液体药品的工艺区别就是灌轧后的灭菌过程，可以说，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的定位点是非无菌药品类，其zui高洁净级别也只有10万级。我们只有以此定位点为出发点，才能合理有效地把设备与工艺结合起来。但是，国内许多药机厂在配置口服液瓶隧道式灭菌干燥机时仍设有100级层流，注意这里的灭菌不是去热原的灭菌，而是杀菌，故这样设置增加了运行费用，笔者认为无此必要。因为车间工艺布局时，非zui终灭菌口服液体药品从洗瓶段至灌轧段均列为10万级，隧道式灭菌干燥机所采集室内风（或风管的进风）已达10万级，能满足工艺要求。所以，在设备配置上，对非zui终灭菌口服液体药品生产来说，在定购灭菌干燥机时就可不设过滤器或只设粗过滤器即可。而对zui终灭菌口服液体药品生产来说，在定购灭菌干燥机时就更不需要设过滤器，直接进洁净室内便可。
2.2制药装备的控制指标高于制药工艺要求所造成不相吻合
关于口服液瓶杀菌干燥的工艺控制指标，在行业内众说纷纭，无性特定的指标，有的套用抗生素瓶无菌注射剂的去热原灭菌干燥指标（350℃，持续5min）作为工艺控制指标；有的套用安瓿无菌注射剂的去热原灭菌干燥指标（300℃，持续4min）作为工艺控制指标，这些指标是否合理值得商榷。
“口服液制剂列入非无菌药品类，对其生产环境要求是：非zui终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，zui终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级[1]”。由于口服液瓶只需杀菌干燥，不需去热原性灭菌。所以无此必要，这一问题关系到设备配置在符合GMP要求和生产工艺实际要求的同时，还要考虑经济性和合理性。根据大多数口服液制剂生产厂商的实际经验，一般口服液瓶杀菌干燥的温度时间为250℃持续5min即可，就能达到杀菌的目的。故选用杀菌干燥温度和持续时间并非按干燥灭菌及去热原要求的FH值去控制，但必须通过工艺验证来确定。使用企业应根据生产工艺实际要求出发，通过生产实践分析检验和生物测定，确定符合口服液制剂质量标准，同时确定隧道式灭菌干燥机的杀菌干燥的温度时间，有利于节约能源和减少运行费用。
2.3制药装备的工艺工序高于制药工艺要求所造成不相吻合
（1）口服液瓶洗瓶机的清洗方式主要有回转气水喷射式（三水三气）和立式超声波回转气水喷射式（一超+三水三气）等，其共同点都是应用气水交替喷射的清洗原理，并加夹钳反转达到“水气”倒冲的目的。然而，目前口服液瓶的洗瓶机仍延用抗生素瓶清洗一套（一超+三水三气）方法似乎有些浪费。
由上述文献可知，清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相应标准，其zui高洁净级别也只有10万级，故套用抗生素瓶清洗一套已无必要。由于现在口服液瓶已有国家标准，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91），同时瓶子在出厂时已较洁净。有人也研究过，把现生产较干净抗生素瓶放入改进过的（一超+二水二气）轨道式抗生素瓶洗瓶机清洗，清洗后的抗生素瓶经验证均达到1万级洁净度和粉针工艺的相应指标，特别是清洗的挑战性验证均达到满意结论。基于当时（一超+三水三气）的抗生素瓶清洗法是根据抗生素模制瓶难以清洗的实际情况而研制的，何况口服液瓶清洗的指标远比无菌制剂中抗生素瓶的指标要低，从节约用水与提高生产率的角度出发，笔者认为口服液瓶的清洗只需（一超+二水二气）清洗法已足够。所以，药机厂应结合口服液制剂实际工艺要求出发，去研制（一超+二水二气）的口服液瓶洗瓶机，并经性能确认即可。
（2）有些口服液瓶洗瓶机的配置仍按无菌制剂中抗生素瓶的要求，在循环水系统仍用0.22μm过滤配置，这样配置太浪费。由于抗生素瓶清洗中有注射用水精洗及洗后瓶需100级层流保护的要求，而口服液制剂zui高暴露工序洁净度只有10万级，其控制相当于10万级的粒子。同时口服液瓶精洗用水及配液工艺水（配液系统常用0.45μm的过滤）皆用纯化水，故洗瓶机循环水系统只要配0.45μm过滤器作循环即可。
个人认为设备的配置应根据生产工艺实际要求出发，通过设备性能验证和生产实践检验，去确定口服液瓶洗瓶机的相应配置，以求节约能源和减少运行费用。
2.4zui终灭菌口服液药品生产工艺中省去灭菌干燥机工序的探讨
对大部分口服液剂产品来说，皆以zui终灭菌型为主，zui终须经水浴式蒸汽灭菌柜灭（杀）菌检漏后才出厂。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起杀菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指标，因其后还须经液体灌装。由此看来，*可省去灭菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相应标准便可，同时在洗瓶机末端再增加“气吹”工序控制含水量就可进入灌装工序。同时由于口服液剂zui终需经水浴式蒸汽灭菌柜灭菌处理（这里是杀菌，而非去热原灭菌），故笔者认为口服液瓶的干燥工序可省去。据悉，广东有二家口服液生产厂家用“省去干燥工序”的方法生产口服液剂产品均已通过GMP验收。上述实践表明，此法可行。当然，此法有待与监督、药厂QA等相应机构沟通和协调才能形成一个实用、节能和可靠的模式，才能真正应用于zui终灭菌口服液药品的生产。
3部分制药装备所能达到的功能低于制药工艺要求，易引起产品质量的隐患
在滴眼剂生产中，现常用塑料瓶作为滴眼剂的包材，塑料瓶有着许多优点，但也有它的特殊性，即不能像玻璃瓶一样进行高温灭菌。基于国内对塑料瓶滴眼剂生产缺少一个统一的模式，导致产生一系列不同的滴眼剂工艺和装备的配置。从国内塑料瓶滴眼剂的生产工艺和装备的现状来看，尚存制药装备功能低于相应工艺要求的弊端，极易造成产品质量的隐患。主要表现为：（1）现有设备的设置不能达到“灌盖”工艺前塑瓶体的清洗、干燥和灭菌过程的工艺要求；（2）内嘴和瓶盖的工艺处理上没有能与工艺要求相吻合的可靠设备。
3.1部分制药装备的功能低于制药工艺要求所造成不相吻合
“滴眼剂是直接用于眼部的眼用溶液剂，虽属于外用剂型，但质量要求类似于注射剂，对pH、澄明度、渗透压、无菌性等都有一定的要求。特别是用于眼用外伤的滴眼剂（包括手术用药在内）要求严格无菌”[3]。“而一般滴眼剂则要求没有致病菌，以及按《药品卫生标准》与微生物限度检查法（滴眼剂细菌数102个/ml）进行检验”[5]。由此看到，滴眼剂的生产有着其特殊性，而现实生产实际的情况却远远低于其要求。
目前，滴眼剂“灌盖”工艺前的塑瓶体的清洗、干燥、灭菌生产普遍采用四种方法：
（1）用纯化水清洗塑瓶体后直接灌盖；
（2）用气体灭菌后，再用纯化水清洗塑瓶体后灌盖；
（3）用纯化水清洗塑瓶体，经隧道烘箱60～80℃烘干后，再灌盖；
（4）用纯化水清洗塑瓶体，经隧道烘箱60～80℃烘干后，再经臭氧灭菌后“灌盖”。
笔者感到，前三种方法存在着没能*干燥灭菌的问题，其无法确保微生物限度，或者存在瓶子带水分而产生药物含量变化的弊端。
GMP[1]中明确指出：“供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装应在1万级洁净区域；眼用药品的暴露工序应在10万级洁净区域；”这就说明：滴眼剂主要生产区域至少应在10万级洁净区域，也就是确保控制相应的尘埃粒子数、浮游菌和沉降菌。按上述前三种的方法是难以确保滴眼剂产品中尘埃粒子数、浮游菌和沉降菌的指标。
3.2没有可靠装备所造成的与制药工艺要求不相吻合之处
在滴眼剂药包材中，内塞和外盖的处理过程几乎没有特定装备能完成清洗、干燥和灭菌工艺过程，有的只是用气体灭菌处理一下。这些不经洗清的内塞和外盖是不能确保工艺对粒子的控制要求的，因此存在着不能确保微生物限度的问题。
基于滴眼剂成品的内塞和外盖与药液是直接接触的，按照GMP[1]中要求，滴眼剂主要生产区域至少应在10万级洁净区域，故也需要有专门的设备来处理内塞和外盖。关于这点，文献[3]对滴眼剂生产要求：“有可能的条件下，容器在同一生产环境中自产，这样不易受污染，也可减轻容器清洗、干燥、灭菌等处理工艺的负担。”即当容器不在同一生产环境中生产的话，就应有清洗、干燥、灭菌等处理工艺来予以保证。
另外，滴眼剂塑料瓶是药包材厂生产的，其并非在同一生产环境中自产，易受污染。即使滴眼剂塑料瓶是在同一生产环境中自产，吹塑成型设备的后道的洁净空气吹净工序也很难确保没有静电吸附内表面的粒子，这也需要有清洗工序来保证。
3.3合理的滴眼剂工艺和设置设想与探讨
文献[3]对滴眼剂特别指出：“药品的质量水准当然应该依据药品的不同用途和特性各自确定，但掌握的原则可以统一，即应该是尽可能严格（必要而且充分），并可能达到。为此，在考虑制定滴眼剂质量政策时，应从严格要求的角度出发，按无菌制剂来设计工艺，并围绕这一总的目标，制定相关验证的内容及方法。”由此看来，现有的滴眼剂的生产工艺和装备配置大多没有真正符合滴眼剂工艺和GMP要求的内含。从当前国情来看，国内滴眼剂塑瓶药包材生产厂很难达到洁净或真正意义上能通过相应验证的，其是本文所提出的源头性问题。
国内之所以没有严格的滴眼剂工艺和可靠的滴眼剂生产装备，这是因为这一剂型不像粉针剂会直接产生危及生命的质量事故，故工艺控制较松。但随着人们对药品质量要求的不断提高，人们会对此问题引起足够的重视。对照滴眼剂的生产工艺和GMP规定的要求，当前滴眼剂生产将面临着急需改进的地方。据悉，不是滴眼剂生产厂家不想去改善现有的工艺实际状况，而是苦于没有合适的工艺装备能适用于滴眼剂工艺实施。符合GMP和相应工艺要求，一直是国内药机制造商的使命所在，这就需要国内药机制造商去开发符合滴眼剂工艺和GMP要求的装备，从而推动滴眼剂生产工艺日趋*。对滴眼剂装备来说，有待改进的主要是“灌盖”前面的瓶体、内嘴和瓶盖等处理工序上的问题，笔者以为可从以下思路予以改进：
（1）瓶体处理工序
经洗瓶机（三气三水）的清洗吹干→装盘→双扉低温真空干燥臭氧灭菌柜的干燥灭菌→“灌盖”工序。洗瓶机可借鉴回转式抗生素瓶清洗机（超声波清洗是忌用的），而双扉低温真空干燥臭氧灭菌柜可借鉴低温真空干燥灭菌柜，再加入臭氧装置即可，此类设备国内已有。也可用洗瓶机（三气三水）的清洗吹干→装盘→再经环氧乙烷灭菌柜灭菌→“灌盖”工序。
（2）内嘴和瓶盖处理工序上
经水气交换冲击式清洗机清洗、干燥和灭菌→“灌盖”工序。这里水气交换冲击式清洗机可借鉴水气交换冲击式全自动胶塞清洗机，只要把蒸汽灭菌改为臭氧灭菌即可，其能在一机中完成内嘴和瓶盖的清洗、干燥和灭菌工艺。同样也可以用水气交换冲击式清洗机进行清洗干燥→装盘→再经环氧乙烷灭菌柜灭菌的“灌盖”工序。
4部分制药装备的结构不能达到清洗、消毒或灭菌的工艺要求
国内有部分无菌原料药粉碎与混合设备的结构本身是难以*清洗、消毒或灭菌的，当这些粉碎与混合设备在无菌原料生产应用时，是难以有效达到验证要求的，现以无菌生产用的混合机为例进行讨论。
有部分原料药的制备过程中常需混合处理，在无菌原料药的混合操作中常遇到混合设备(除料斗式混合机)的容器不能拆卸而无法*清洗和有效灭菌的问题。然而，对非无菌原料药来说，容器内部清洗手工还是能达到清洗验证要求的，并采用加入酒精来消毒方法也是可行的，但对无菌原料药来说，此法则有违工艺要求。问题的症结出在混合容器的不可拆与不能有效灭菌上，况且现在混合机还鲜有能达到CIP/SIP的。
倘若，无菌原料药的质量控制再严格一点，这种不能有效灭菌的方法将不能应对，更谈不上能贴近cGMP可说明性和可追溯性的要求。因为，在文献[3]中指出：“无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大主要特征，也是生产工艺中与控制的zui重要项目之一。由于无菌原料药绝大部分在以后的制剂加工中不再做灭菌或其它处理的无菌药品，其生产环境和使用设备与GMP中对该类药品加工工艺和环境的要求是一致的。”同时，要求“无菌原料生产设备清洗中漂洗检测项目中，不溶性微粒为＞10μm和＜25μm的不溶性微粒控制在10个/ml以下，且无＞25μm的不溶性微粒。[3]”zui关键一点是文献[3]认为：“无菌原料药生产工艺中所使用的设备是直接接触药品的，在生产前对它们的灭菌通常是用蒸汽在线进行，再用福尔马林喷雾方法将环境与将设备的外表灭菌。”这就对混合设备提出了至少能方便拆卸清洗的要求，也就是与物料直接接触零件应能*方便的拆卸。同样，无菌环境使用设备至关重要的要求就是清洗后的灭菌，通常灭菌的方法有湿热、干热、滤过、辐射及环氧乙烷灭菌法等，其中zui有效和直接的方法是湿热和干热灭菌。对设备来说，就是与物料直接接触零件应能*灭菌。由此看来，不可拆洗或不带CIP/SIP功能的混合设备是难以满足工艺要求的。可见，寻觅可方便清洗和灭菌的混合设备在无菌原料药生产设备应用中尤为重要。 2i[1] FP,4‑
5部分制药装备的结构难以完成真正意义上的工艺验证及质量控制
国内尚存部分无菌原料药生产中选用粉碎机作zui终粉碎的实例，当其用于无菌原料药生产时会出现二个问题：（1）设备本身难以确保不溶性微粒控制的验证；（2）设备本身难以满足药品的热敏性要求。
5.1部分制药装备难以确保验证
在粉碎机内的粉碎过程中起主要作用力的是颗粒与碰撞靶的冲击粉碎（内齿圈、外齿圈，外圈碰撞环）及剪切挤压粉碎，正因为这种颗粒与靶板间存在着严重的摩擦剪切作用，使与物料直接接触的零件磨损严重，从而产生粉碎过程的不溶性杂质和金属颗粒污染的现象。特别是现有的粉碎机与物料直接接触零件均为奥氏体不锈钢，其材质表面硬度相对其它金属较低，而粉碎机的动齿圈以3000～4000r/min速度从事粉碎，极易产生金属微粒。
“不溶性微粒的污染的控制是无菌原料生产中zui难控制的一项指标，每个无菌产品的不溶性微粒必须在一定的范围内，即＞10μm和＜25μm的不溶性微粒应控制在300个/g以下，而＞25μm的不溶性微粒应控制在30个/g以下。而不溶性微粒的来源在生产过程中有四个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统[3][4]。”为了确保对不溶性微粒污染的控制就必须严格控制各个环节，特别是设备控制尤为重要。若设备不加以控制的话，物料不仅会受到不溶性微粒的污染，而且还会受到金属颗粒的污染。
5.2部分制药装备难以确保产品质量
“发热”现象，其是由高速运动所引起的颗粒与碰撞靶的冲击粉碎及剪切挤压粉碎的特性决定，故粉碎机粉碎过程的发热现象难以避免。因此，在对粉碎设备的选择中，应考虑到粉碎机的这种热量对物料粉碎效果的影响。尤其是无菌原料药生产中大多数物料具有热敏性，过高热量会使药品发生变色变质，此外原料药生产中还有熔点低、易熔化或易粘结的物料，过高的温度将严重影响粉碎效果和加速热效性。有文献研究表明，在粉碎机的粉碎过程中，输入的能量只有少量输给物料表面，大部分能量转化为热量。当转速越高，输入的能量加大，热量上升高。
虽说，粉碎机粉碎物料均系瞬间通过丝网出料，但不可避免有少量物料滞留在粉碎腔室内，当类似无菌原料药熔点较低的物料，在粉碎过程中将导致变软、变色甚至熔化，严重时粉碎后得到的产品不是粉体，而是粘连在一起的“熔质”。为确保无菌原料药生产质量能真正做到*，粉碎机在无菌原料药生产中应用还应慎重。
6药包材、制药装备和工艺的三者不相吻合性探讨
在某种意义上，制药装备、工艺与药包材三者之间构筑了制药工艺的生产过程，互为关联，其中任一者的变化都会涉及到整个药品质量的变化，而药包材起着承上启下的作用。从目前药包材的实际来看，还存在着3个问题：（1）药包材的标准混乱，非标的药包材充斥药品市场而引起产品生产无法标准化；（2）药包材出厂是否有统一洁净标准？实际出厂药包材则是各显神通，导致把药包材的洁净标准都压在药厂设备上；（3）药包材（特别塑料类容器）的制造过程洁净控制良莠不一，导致药厂设备配置过于复杂。
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6.1药包材的标准混乱，非标的药包材充斥药品市场产品生产无法标准化
由于国内药包材的形式多变，标准制定与实施却相应滞后，导致现有药包材缺少统一标准，从而使得较多非标的药包材频频进入正常药品生产中。以口服液剂的药包材为例，基于现期口服液瓶盖子的多样性，使得轧盖过程中设备难以控制其密封性和破损率，这与盖子材质、尺寸公差等与瓶肩的配合有关。而现在盖子的多变性，使得轧盖设备难以完成对其的涵盖，这样很难对其密封性进行有效的控制。同样，非标药包材涉及的范围也很大，如冻干型胶塞外型有单叉、双叉、三叉、四叉、异形，隔离体有月牙形、线形等，导气槽有与瓶径内孔相通、多个导气槽不与内孔相通等结构形状，外形复杂且千变万化，其比表面积比抗生素胶塞大很多，有些胶塞还存在“死角”。这样多变的冻干型胶塞对全自动胶塞清洗机来说，难以有一个清洗标准可实施，也难以与现存的工艺要求相吻合。
6.2药包材出厂洁净标准不一，导致药厂设备配置功能过多
国内药包材常有出厂初处理的环节，但也有部分药包材出厂时根本不处理，且生产环境和出厂标准不一，导致相应清洗类设备还需配置初处理功能，造成了设备成本和能耗过高。
以用于无菌制剂中抗生素瓶和胶塞为例，国内有的药包材厂家出厂时均已初处理（初洗），出厂标准能达到一定洁净度，但有的药包材厂家出厂时未经初处理，对此，国内如实施强行的标准。会给制药装备设计和制造上带来诸多不便，如胶塞清洗机和抗生素瓶洗瓶机均置有“初洗”工序，但因药包材进货渠道不同，就可能造成已经初洗的药包材“洗过再洗”造成浪费能源，而有的产品却又难以洗净（从某种意义上说，胶塞是越洗越“糟”）。因此，如果药包材有了统一出厂标准的话，此二类制药装备就能去除“初洗”工序使设备而变得更为简洁和节能。
6.3药包材（特别塑料类容器）的制造过程洁净度控制不一，导致不相吻合
以塑料瓶滴眼剂外包材为例，国外的滴眼剂容器制造是在同一生产环境中自产，主要是采用洁净的塑料粒子，粒子的纯度、洁净度、静电等指标上都能通过标准验收，其可方便地在相应级别环境级别下完成瓶体、内嘴和瓶盖的生产，并经吹洗和气体灭菌进入“灌盖”工序。以我国的国情而言，目前尚难做到，主要还存在三大问题：一是没有国产洁净的塑料粒子；二是大多滴眼剂的产量低，用自行吹塑成型设备来制瓶，成本高；三是国内没有能通过验证的生产相应洁净与灭菌的滴眼剂塑瓶的专业厂家。这样会导致滴眼剂对药包材处理设备设置过多，特别是不溶性粒子控制较难，文献[3]对滴眼剂生产认为，“有可能的条件下，容器在同一生产环境中自产，这样不易受污染，也可减轻容器清洗、干燥、灭菌等处理工艺的负担。”笔者认为，滴眼剂塑料瓶外包材制造厂在整个生产过程中应有洁净度要求，以全面控制产品洁净度要求，然后经初处理，套上几个外包，药包材进药品生产区域拆除外包后经灭菌后即可直接生产。
同样方法亦可运用于塑料瓶大输液的药包材的处理，此处不再赘述。
7结论
本文通过若干个实例探讨了当前存在的制药装备与制药工艺不相吻合处的问题，主要类型有：制药装备的设置与制药工艺要求不符，难以确保产品质量的可靠性；制药装备所能达到的功能远远高于制药工艺要求，造成生产成本过高；制药装备所能达到的功能低于制药工艺要求，易引起产品质量的隐患；现有的制药装备的结构不能达到清洗、消毒或灭菌的工艺要求；现有的制药装备的结构难以完成真正意义上的工艺验证及质量控制；药包材、制药装备和工艺的三者不相吻合。
这些问题有人会认为是“小题大做”，其实不然，因为制药装备的实施过程应确保药品zui终产品的质量安全、有效、均一，这也是制药装备特殊性的体现。笔者之所以这样“小题大做”，目的使制药装备厂商和药厂设备使用者能从中能窥见到所存在问题实质，使今后装备研发或工艺改善更趋于合理性、实用性和经济性。
注：本资料来源于网络，只用于技术交流
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