技术文章

    目的对格列吡嗪缓释微丸胶囊的处方和工艺进行考察，并考察其体外释放度。方法以微丸成球性和释放度作为考察指标，采用正交设计试验优化处方和工艺。结果格列吡嗪缓释微丸胶囊的*处方为格列吡嗪5g,微晶纤维素（MCC）4.5g，乙基纤维素（EC）5g，羟丙甲纤维素K4M7g，*工艺以50%乙醇溶液作为黏合剂，采用挤出滚圆法制备微丸，35r/min滚圆10min，200r/min高速剪切5min；所制微丸圆整度好，平面临界角12.4°，收率93.8%；释药行为符合一级释药方程，具有明显的缓释特征。结论格列吡嗪缓释微丸胶囊具有良好的体外缓释效果。

    关键词：格列吡嗪；缓释微丸胶囊；正交试验；体外释放度  

    服药后1～3h达峰浓度，平均半衰期为2～4h，故本品的普通制剂一般需日服数次，病人往往漏服，影响疗效。为了方便患者服药并确保疗效，我公司研制开发了缓释制剂。格列吡嗪缓释微丸胶囊吸收迅速，能够很快的刺激胰岛素分泌，使血糖迅速降低，而且作用持久，每天只需服用一次，治疗效果优于普通制剂，副作用更小，满足了临床治疗的迫切需要。

    1 仪器与试药

    仪器：Agileng液相色谱仪（美国安捷伦），AG245分析天平（METTLERTOLEDO），UV-1601紫外分光光度计（日本岛津），ZRS-8G智能溶出实验仪（天津大学无线电厂），GKF-2000充填机（德国BOSCH公司），挤出滚圆造粒机（上海华东理工大学化工机械研究所）。

    试药：格列吡嗪原药（威海迪泰制药有限公司），羟丙甲纤维素K4M（上海卡乐康公司），微晶纤维素（MCCPH101）（湖州展望），乙基纤维素（EC，上海卡乐康公司）。

    2 方法与结果

    2.1 挤出滚圆造法制备微丸工艺简介[1-3]

    挤出－滚圆造粒法制备工艺大致可分为四个步骤：①将原辅料与适量的粘合剂（如水、乙醇或水与乙醇混合溶液等）混合均匀；②混合均匀的物料经挤出机挤成直径相等的条状；③条状物料在滚圆机旋转的摩擦盘中切断为均匀的圆柱体，并在剪切力、离心力及微丸间相互作用等共同作用下逐渐将圆柱状颗粒修整成大小规一、圆球度好的微丸④将所收得微丸进行干燥处理。

    2.2 格列吡嗪缓释微丸胶囊制备

    制剂处方：格列吡嗪5g，微晶纤维素（MCC）4.5g，乙基纤维素（EC）5g，羟丙甲纤维素K4M7g，50%乙醇溶液适量。

    制备过程：采用挤出滚圆造粒机制备微丸。先将格列吡嗪与辅料粉碎，过80目筛。称取处方量原料及辅料，混合均匀，加50%乙醇适量制成软材，经挤出筛板（孔径0.8mm）挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机使之*滚圆，取出微丸，于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1%～4%，取18～24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。

    2.3 释放度测定方法

    取本品，照释放度测定法[2005年版《中国药典（二部）》附录XD*法]采用溶出度测定法第三法的装置，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂[5]。照此方法，建立格列吡嗪微丸胶囊的体外释放度测定法，照释放度测定法[2005年版《中国药典（二部）》附录XD*法]，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；取续滤液，照分光光度法（2005年版《中国药典（二部）》附录ⅣA）在274nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥2小时的格列吡嗪对照品适量，加0.5%十二烷基硫酸钠溶液加热超声处理溶解并定量稀释成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度，并分别计算出在不同时间的释放量。

    2.4 含量测定方法

    取本品20粒，精密称定，研细、精密称取适量（约相当于格列吡嗪10mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，振摇，置水浴上温热，使格列吡嗪溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中用甲醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅣＡ），在274nm波长处测定吸收度，按（C21H27N5O4S）的吸收系数（E|%|cm）为237计算即得。

    2.5 正交设计试验

    根据相关文献并结合本公司多年的生产实践，按照正交试验单因素考察原则，选用微晶纤维素（A）、乙基纤维素（B）、羟丙甲纤维素K4M（C）、滚圆时间（D）作为四个考察因素，每个因素取三个水平，进行四因素三水平正交设计试验，选用L9（34）正交表安排试验，以微丸成球性和释放度作为考察指标[6]。

    释放度评价指标：依据2005年版中国药典（二部）附录缓释、控释制剂的体外释放度试验可采用溶出仪进行，并将释药全过程的数据作累积释放速率-时间的释药曲线图，取样点从释药速率-时间曲线图中至少选出3个取样点来反应药物体外释放度[6]。假如格列吡嗪缓释微丸胶囊在4～24h内第4、12、24小时3个时间呈一级释放，则相应的累积释放速率约为30%、50%、80%。假设第4、12小时两个点的评分随着累积释放率与零级释放状态下相应累积释放率的偏离而逐渐递减，而24小时的累积释放率必须大于80%，由此设定释放度测定过程中第4小时累积释放率（d30）评分X＝30-｜d30-30｜,第12小时累积释放率（d50）评分Y＝50-｜d50-50｜，第24小时累积释放率（d80）评分Z＝（d80-75），则综合评分P＝X+Y+Z。以微丸成球性和释放度作为考察指标，通过极差分析确定优化处方组成和*制备工艺。

    微丸成球性采用综合评价指标：L为18-24目微丸收率；Φ为平面临界角，代表微丸圆整度，该角越小，微丸圆整度越好。

    由表中R值可以判断，四个因素对试验指标的影响程度大小的顺序为：B＞D＞A＞C。

    由表3可知，B因素对试验指标有显著性影响，D因素次之，C因素无显著性影响。结合表2的极差（R）分析，可以确定*处方组成为A2B2C3D2。即EC的用量对试验影响zui大。所制格列吡嗪缓释微丸胶囊的体外释放曲线见图1。

    将缓释胶囊的体外释放数据分别按零级、一级、Higuchi释药动力学方程进行处理，结果见表4。缓释胶囊的体外释药行为符合一级动力学方程。

    2.5 回收率测定

    按处方量的80%、100%、120%分别称取格列吡嗪原料药，用PH＝7.4的磷酸盐缓冲液稀释，于274nm波长处测定吸收度，结果平均回收率为99.75％，RSD为0.21%。

    3 讨论

    3.1 缓释制剂的辅料

    缓释制剂的辅料是调节药物释放速率的重要物质，它使制剂中的药物释放速率和释放量达到缓释制剂设计的要求。由于格列吡嗪在水中几乎不溶，不适用于制成膜控型缓控制剂，故本试验以MCC和EC制备混合材料骨架型微丸[7-9]。

    3.2 MCC在水中不溶，是形成骨架型微丸关键材料，其释药机理为：MCC在溶出介质中吸水膨胀，在微丸表面和内部形成微孔，溶出介质渗入微丸，将内部药物溶解，使微球内外表面产生浓度差，使药物不断扩散释放。使用EC和羟丙甲纤维素K4M作为阻滞剂，可进一步降低释药速率，使其能够在24小时内持续释药。

    3.3 EC是常用的不溶性骨架型材料，可有效降低药物的溶出速率，因此对于难溶性药物，只要加入较少量的就可以显著降低释药速率。以EC为骨架剂制备的缓释微丸，其限速步骤是液体穿透故骨架，将药液溶解，然后从骨架的沟槽中扩散，故其孔道为限速步骤。

    3.4 本实验是采用挤出滚圆法制得微丸，是目前造粒较通用的方法：造粒速度快，效率高；微丸直径有筛板孔径决定，范围广泛，容易控制；粒径分布范围窄，微丸内药物含量均匀，圆度高，表面光滑，结构紧密不易破碎，流动性好。

    3.5 缓释微丸的体外释放符合一级释药方程。因微丸在释药初始阶段，微丸中药物溶解形成饱和溶液，以零级释放；在释放后期，药物浓度达不到饱和状态时，释药浓度下降，呈现一级动力学过程。

    4 结论

    本试验采用挤出—滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸，选取50%的乙醇作为粘合剂，适当控制滚圆机的转速和剪切速度，可以达到制备微丸的良好条件。以微丸成球性和释放度作为考察指标，采用正交设计试验法，对试验结果进行分析，zui终得到比较成熟的工艺条件：格列吡嗪5g,微晶纤维素（MCC）4.5g，乙基纤维素（EC）5g，羟丙甲纤维素K4M7g，50％乙醇溶液适量，滚圆机时间为10分钟。试验中挤出机的孔板是可以更换的，并可以此来调整颗粒的粒径，满足不同的要求。（沙琦，温利民，韦中雷 扬子江药业集团，江苏；刘瑞明 卡乐康公司，上海）

    参考文献