1.湿法制粒机理
首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿,使粉粒间产生粘着力,然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒,经干燥后zui终以固体桥的形式固结。湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。
2.影响湿法制粒的因素
与原辅粒性质、粘合剂的选择、制粒搅切时间、筛网、干燥设备等因素有关。
2.1原辅料性质
2.1.1粉末细、质地疏松,干燥及
粘性较差,在水中溶解度小;选用粘性较强的粘合剂,且粘合剂的用量要多些。
2.1.2在水中溶解度大,原辅料本
身粘性较强;选用润湿剂或粘性较小的粘合剂,且粘合剂的用量相对要少些。
2.1.3对湿敏感,易水解;不能选
用水作为粘合剂的溶剂,选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。
2.1.4对热敏感,易分解;尽量不
选用水作为粘合剂的溶剂,选用定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂,以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。
2.1.5对湿、热稳定;选用成本较
低的水作为粘合剂的溶剂。
2.2润湿剂和粘合剂
2.2.1润湿剂(moisteningagents):
使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强,但可润湿物料并诱发物料本身的粘性,使之能聚结成软材并制成颗粒。如:蒸馏水、乙醇。凡药物本身有粘性,但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难,湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬,可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定,一般为30%-70%或更浓。从一定程度上说,乙醇是
一种分散剂,降低颗粒之间的粘性,使粘性过强的物料容易成粒。
2.2.2粘合剂(adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、糖浆等。
2.2.2.1聚维酮(PVP):白色或乳白色粉末,无毒,熔点较高,对热稳定150℃变色),化学性质稳定,能溶于水
和乙醇成为粘稠胶状液体,为良好的粘合剂。PVP有不同规格型号,常用PVPK30作粘合剂,其常用浓度为3%-15%。如:PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂,其浓度为5%。
2.2.2.2糖浆蔗糖的水溶液,其粘性较强,适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。当蔗糖浓度高达70%(g/g)时,在室温时已是过饱和溶液,只能在热时使用,否则易析出结晶。
2.2.2.3羧甲纤维素钠(CMC-Na):常用浓度为1%-2%。在药剂中应用zui多的是取代度等于0.7的产品,在水中可溶,在有机溶媒中儿乎不溶,可溶于40%的乙醇液。
2.2.3粘合剂的选择
2.2.3.1粘合剂的选择与原辅料本身的性质、粘合剂的溶媒、混合时间、粘合剂浓度有关:如原料粉末细,质地疏松,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合剂的用量要多些。反之,用量少些。
2.2.3.2当辅料在处方中的用量占80%以上时,在不影响主药性质的前提下,应重点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料,其用量达到80%以上时,就要考虑到“蔗糖遇水粘性
变得过强”的特性,选用非水溶媒来溶解粘合剂(只溶于水不溶于有机溶媒的粘合剂就不适用),降低颗粒之间的粘性,相对增强颗粒内部的粘性。如:阿奇霉素颗粒剂处方中蔗糖的比例超过80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的效果好,前者一次性成粒可达90%,后者一次性成粒只有50%。这说明同一粘合剂,选用不同溶媒时其粘性和制粒效果也不一样.
2.3制粒搅切时间
制软材时搅切时间应适度掌握,一般凭经验掌握,用手捏紧能成团块而不粘手,手指轻压又能散裂得开。搅切时间长,粘性过强,制粒困难;搅切时间短,粘性不强,成粒性不好。
2.4筛网
常用的有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板块四种筛网。以尼龙丝筛网为,适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。其它筛网易有金属屑(断的铁丝)或断的不锈钢丝带入颗粒,影响产品质量。此外,采用摇摆式颗粒机制湿颗粒时,筛网安装的松紧程度对颗粒质量有较大的影响:如果制粒时筛网安装的比较松,滚筒往复转动搅拌揉动时,可增加软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。反之,制得的颗粒细而松。所以在生产中安装筛网的松紧要适度。
2.5干燥及干燥设备
2.5.1干燥是通过气化,使湿物料中水份除去的过程。湿颗粒在干燥过程中应注意:湿颗粒应尽快干燥、严格控制颗粒的干燥速度、干燥过程中温度应逐渐升高等。
2.5.2干燥设备有厢式干燥器、喷雾干燥器、流化床干燥器(也叫沸腾干燥器)等。规模生产常用的为流化床干燥器,其特点为构造简单,操作方便,颗粒与热气流相对运动激烈,接触面积大,干燥速度快,适宜于热敏性物料。卧式流化床干燥器适用于颗粒剂颗粒的干燥,效果好。
3.湿法制粒技术在颗粒剂生产中的应用改进实例
结合阿莫西林干糖浆改为颗粒剂生产时碰到的技术问题及改进方法举例说明湿法制粒技术在颗粒中应用改进。
3.1阿莫西林干糖浆生产工艺将原料、粉碎的辅料(主要是蔗糖)混合5分钟,加入1%CMC-Na浆,制粒
180秒,用YK-160型摇摆式颗粒机过14目不锈钢筛网制粒,干燥,取14目以下的颗粒。
3.2由干糖浆改成颗粒剂遇到的问题
3.2.1按照干糖浆的生产工艺生产,一次性制粒的粒度合格率不到30%,每次要将不合格的颗粒进行重新
制粒,这样生产一批需经反复制粒多次才能达到以上标准,既浪费工时、能源,增加生产成本;又影响产品的稳定性。
3.2.2采用湿法制粒混合制软材后直接用摇摆式颗粒剂制粒时,易堵塞筛网(不锈钢)。曾采用过制软材后先经沸腾干燥机干燥2分钟后再用摇摆式颗粒剂制粒,结果出现结团,硬度大,易挤压断筛网。每批生产要更换大量的不锈钢筛网。
3.2.3制出颗粒较疏松,硬度不够,经沸腾干燥后出现的细粉较多。
3.2.4由于软材粘性大,采用不锈钢筛网制粒易出现断裂现象,导致颗粒
中混有断的不锈钢丝,每次出现都要停下来进行挑选,既浪费工时,又存在挑选不干净带来的严重后果。改用其它筛网势在必行。
3.3湿法制粒技术的改进在原处方不变的前提下进行工艺改进。
3.3.1粘合剂的改进
3.3.1.1.本处方中采用1%CMC-Na作粘合剂,由于其只能溶于zui高浓度为43%的乙醇溶液,采用提高溶媒乙醇浓度的方法行不通。
3.3.1.2先加1%CMC-Na,再加适量的乙醇制粒,效果不好。
3.3.1.3曾采用先加1%CMC-Na,再加糖浆制粒,效果也不好。
3.3.1.4因本处方中蔗糖的用量较大,遇水湿润后粘性过强,可采用“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂”的方法制粒。即采用“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na粘合剂、zui后加糖浆”进行制粒,效果。
3.3.2改用尼龙筛网因尼龙筛网适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒,采用“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na粘合剂、zui后加糖浆”进行制粒,非常适用于尼龙筛
网。解决了使用不锈钢筛网带来的颗粒中混有断的不锈钢铁丝的问题。对于改用尼龙筛网后粘性过大不易制粒的物料基本上可采用此法,即采用“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂”的方法制粒来解决。
3.3.3控制制软材时搅拌时间通过实验摸索出了先后加入湿润剂、粘合剂后的搅拌时间。
3.4阿莫西林颗粒剂生产工艺通过对湿法制粒技术的改进和生产验证,已总结出生产阿莫西林颗粒的成熟工艺。
3.4.1改进后工艺将原料、粉碎的辅料(主要是蔗糖)混合5分钟,停止搅拌,加入95%乙醇,搅切120秒,加入1%CMC-Na浆至处方量,搅切至60秒,加入糖浆,搅切至120秒,用YK-160型摇摆式颗粒机过14目尼龙筛网制粒,干燥,取12-60目筛的颗粒。
3.4.2改进后的颗粒剂生产工艺一次性制粒的粒度合格率达90%以上,较好地解决了成粒难的问题,大大提高了生产效率,且生产出的颗粒较均匀、硬度适宜,取得了较好的效果。
3.4.3经加速试验和留样观察,质量稳定,各项指标符合质量标准。
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