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脂质体新剂型研究开发概况(一)氨基糖苷类|β-内酰胺类

2007/2/3 16:36:08
1.1 氨基糖苷类药物 TomiokaH,Saito H,Sato K等研究了卡那霉素(KM)脂质体对小鼠的胞内分枝杆菌感染的治疗作用,与游离KM或KM与脂质体空囊混合物相比,新剂型在网状内皮组织器官积蓄明显增多,血清及肺内滞留时间明显延长,进入宿主巨噬细胞药量增加。氨基糖苷类抗生素对细胞的通透性较低,且在pH<7的胞内环境中活性下降。当阿米卡星包入脂质体后抗体外培养的人体巨噬细胞感染的鸟分枝结核杆菌和beige小鼠感染的鸟结核分枝杆菌*增加;给药后,beige小鼠肝、脾和肾中的细菌计数是游离阿米卡星的1/1000,改用粒径2~3μm的脂质体代替0.2~0.3μm的脂质体,则肺部细菌计数的降低更为显著。给兔角膜下注射庆大霉素脂质体5mg,24h后测定角膜中药物浓度,脂质体制剂比游离药物的浓度高20倍。小鼠单剂量静脉注射52mg/kg游离的或脂质体硫酸阿米卡星后,脂质体在心、肝、脾、肺、脑和血清中的浓度显著高于游离药物,分别提高6.2,9.5,284.0,3.0,14.7及3倍,且血药浓度可维持>24h,而游离阿米卡星在7h后处于检测限以下:肾组织浓度降至游离药物的1/2。这是因为脾、肝、肺等单核巨噬细胞含量丰富易摄取脂质体,而脂质体不能通过肾小球超滤膜,不能达到肾小管、集合管等部位。

1.2 β-内酰胺类药物 氯唑西林对胞内感染的金黄色葡萄球菌无效,但包入脂质体后疗效明显增加,电镜下可见脂质体与细胞共同存在于中性粒细胞中。游离的氨苄西林和青霉素G对小鼠腹膜巨噬细胞感染的单核细胞增生利斯特菌无效,但其脂质体有显著抑制作用,体外试验可杀死90%;对感染此菌的C57BL/Ka裸鼠的疗效可提高90倍。氨苄西林脂质体给家兔静脉注射,雄性兔和雌性兔体内处置有明显区别,雌性兔比雄性兔的平均滞留时间(MRT)短、达稳态时的表现分布容积(Vss)和时间t时的表观分布容积(Vt)小、清除率(CL)快;而游离氨苄西林在雄性、雌性兔之间药物动力学无明显差异。游离氨苄西林在脾、肝、肾、心脏和肺中没有明显分布,而其脂质体在这些组织有较高分布,且雌性兔比雄性兔脾和肺中浓度高。

1.3 氟喹诺酮类药物 Onyeji C O,Nightingale C H,Nicolau D P,等研制的氧氟沙星及克拉霉素脂质体与同样浓度游离药物相比,能有效杀灭吞噬细胞内的鸟胞内分枝杆菌复合体(MAC)(P<0.01),证明脂质体药物能提高巨噬细胞内药量,明显增强抗菌作用。给家兔眼内注射环丙沙星脂质体0.1ml(含273.6μg环丙沙星),24h后玻璃体内浓度为18.0μg/ml,3d后为6.9μg/ml(>MIC90),14d时没能检测到环丙沙星;血清浓度24h内为0.04~0.07μg/ml,但经过3~14d未再检测到。

1.4 抗真菌药物 两性霉素B脂质体以5mg/kg给予小鼠和兔,血浆半衰期分别为3.36和7.56h,在肾和肺中浓度与给予游离药物1mg/kg浓度相当;用1mg/kg剂量时,与游离药物比较,脂质体在肝、脾浓度高,而肾和肺中浓度较低。以2.8~3.0mg/kg两性霉素B脂质体给药,其zui大血药浓度(Cmax)和血浓-时间曲线下面积(AUC)是对照组两性霉素B脱氧胆酸盐的8~10倍,以9mg/kg脂质体给药,Cmax为14.4g/ml,是游离药物Cmax 1.7g/ml的8.4倍,中央室的表现分布容积(Vc)比游离药物低5.7倍,T1/2是游离药物的2倍(P=0.03)。
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