瑞来巴坦具有2个手性胺立体中心和1个独特的脲基序的二氮杂双环辛烷单元(简称脲环)，精致的双环结构对其活性至关重要。脲环构建复杂，快速、高效、安全地构建脲环是瑞来巴坦合成的研究重点。
目前，主要采用三光气环合构建脲环，但反应条件苛刻。在有机合成中,光气由于廉价、反应活性高的特点在工业化生产中应用广泛，但由于其具有剧毒性、低沸点、强挥发性，且在使用中难以计量,导致使用光气的传统釜式反应存在较高的安全风险。
相比于传统釜式反应，连续流微反应具有比表面积大、可精准控制反应时间和物料配比、传质传热快、操作安全、抑制副反应发生等优点，可有效提高工业化生产效率。
基于此，作者以4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)为原料，在连续流微反应器中通过三光气环脲反应合成瑞来巴坦关键中间体4-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1甲酸叔丁酯(Ⅰ)，并对其合成工艺进行优化，其合成路线如图1所示。
图1 目标化合物Ⅰ的合成路线
合成方法
连续流微反应器装置由1个带Luer连接的5000μL玻璃气密注射器、2个带Luer连接的1000μL玻璃密封注射器、1台1.0mL氟化乙烯-丙烯盘管反应器1(内径0.8mm)和1台1.5mL氟化乙烯-丙烯盘管反应器2(内径0.8mm)组成(图2)。
化合物Ⅱ(2.4mol·L-1,432mg,1.0mmol)和iPr2NEt(580μL,3.2mmol)的DCM溶液通过注射器泵A泵入(60μL·min-1),三光气(0.8mol·L-1,237mg,0.8mmol)的DCM溶液通过注射器泵B泵入(60μL·min-1)；上述2种溶液通过T型混合器混合，并通过反应器1(内体积1.0mL,tR1=8.4min)在0℃下泵入。反应器1输出的反应混合物在T型接头处与10%H3PO4水溶液(120μL·min-1)混合,在25℃下进入反应器2(内体积1.5mL,tR2=6.3min)。反应器2末端出口接收目标化合物Ⅰ混合液,完毕后加入适量饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用蒸馏水洗涤3次后，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色油状物；在45℃水浴锅中加入甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌30min，再次减压浓缩除去MTBE，得到白色固体目标化合物Ⅰ，收率98%。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:7.46~7.32(m,5H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),4.01(m,2H),3.90(m,2H),3.29(m,1H),2.99(d,J=11.6Hz,1H),2.94~2.77(m,2H),2.64(d,J=11.5Hz,1H),2.37(dd,J=14.5Hz、7.1Hz,1H),2.02~1.82(m,4H),1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.29(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3),δ:169.00,167.71,154.81,135.73,129.40,128.97,128.72,79.89,78.45,60.59,57.97,47.67,46.91,32.18,31.92,28.55,20.97,17.38。
结果与讨论
溶剂对目标化合物Ⅰ收率的影响(表1)
碱对目标化合物Ⅰ收率的影响(表2)
流速及保留时间对目标化合物Ⅰ收率的影响(表3)
温度对目标化合物Ⅰ收率的影响
以DCM为溶剂、iPr2 NEt为反应用碱，在流速为 60μL·min-1、保留时间为14.7min的条件下，当反应器1和2的温度为0℃时，目标化合物Ⅰ的收率为 94%；当反应器1和2的温度为25℃时，收率为 72%；当反应器1温度为0℃、反应器2温度为25℃ 时，收率达到最高,为98%。
而传统间歇反应需将原 料冷却至-18℃，反应温度需控制在-8℃以下。因此，连续流微反应技术合成瑞来巴坦关键中间体避免了传统间歇反应条件苛刻的问题。
结论
以4-((2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)为原料，与三光气、N,N-二异丙基乙胺和10%磷酸水溶液构建多组分体系，采用连续流微反应技术合成了瑞来巴坦关键中间体4 ((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅰ)。
确定最佳合成条件如下：溶剂为二氯甲烷、碱为N,N-二异丙基乙胺、流速为60μL·min-1、保留时间为14.7min、 反应器1温度为0℃、反应器2温度为25℃，在此条件下，目标化合物Ⅰ的收率可达98%。该工艺避免了传统间歇反应条件苛刻的问题，大幅缩短了反应时间，具有良好的工业化应用前景。
参考文献
DOI:10.3969/j. issn.1672-5425.2024.09.010 王池,董江湖,赵晨熙,等.连续流微反应技术合成瑞来巴坦关键中间体[J].化学与生物工程,2024,41(9):53-56. 53 WANGC,DONGJH,ZHAOCX,etal.SynthesisofRelebactamkeyintermediatebycontinuousflowmicroreactiontechnology[J]. Chemistry&Bioengineering,2024,41(9):53-56.
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