工艺表征的目标是
通过理解关键操作参数与
最终性能之间的关系
来证明制造工艺的鲁棒性。
表征研究的技术信息对工艺验证很重要，这已成为近年来的研究重点。由于直接在制造规模上进行研究实际上是不可行的，因此开发代表商业工艺性能的缩小模型对于实现可靠的工艺表征至关重要。
在按比例缩小模型的开发过程中，重要的是要证明实验和商业规模之间关键性能参数的等效性。理想情况下，商业规模的细胞培养性能应作为指导按比例缩小模型开发的基线。如果没有全尺寸的数据，可以使用中试规模的性能来提供初步的按比例放大信息，在这种情况下，工艺表征验证存在一定风险。若商业规模数据可用，则应该重新评估模型。
一个典型的按比例缩小的模型开发和鉴定过程如图1所示。实验规模的生物反应器通常被用作生产阶段的初级缩小模型，而其他培养系统，如摇瓶和旋转烧瓶，则用于种子培养阶段和筛选原材料。一个好的缩小模型不仅需要匹配大规模性能的操作设定点，还需要具备响应关键操作参数变化的能力。由于在正常运行条件之外比较两种尺度是不现实的，因此需要适当的缩小策略来确保尺度之间的内在一致性。然后可以将其用于工艺表征研究，以测试操作参数变化对工艺性能和产品质量属性的影响。
细胞培养操作参数可分为体积相关参数(例如，工作体积、进料体积、搅拌、曝气)和非体积相关参数(例如，pH、溶解氧、温度)。缩小模型开发的一般策略是按比例缩小体积相关参数，同时保持与体积无关的参数在大规模工艺中使用的相同设定点。然而，一些体积相关参数，如生物反应器搅拌速度和曝气速率，由于生物反应器几何形状、液体表面积与体积比、气体状态和控制能力的差异很难线性缩小。因此，只要这些变化不会显著改变最终的工艺性能和产品质量，便可以对不同规模的体积相关参数采用相同的操作条件。
一旦建立了缩小模型，就需要通过证明与大规模工艺的等效性能来对模型进行合格验证。细胞培养过程的关键性能参数，如细胞生长和产品质量属性及其可接受范围，需要定义为缩小模型的合格标准。理想情况下，在使用相同原料、培养基和接种物的操作条件下，除体积相关参数外的每个参数的中心点平行运行，进行规模比较研究。
图1.缩小模型的开发与鉴定
大规模商业化生物制剂生产，由小体积逐步放大，一般采取基于放大经验积累模拟的关键参数等比例放大，正常生产过程中需定期对生产工艺进行验证/确认以确保生产工艺的稳定性，但是大规模的生产体积直接投用于工艺验证需承担的风险和可能造成的损失都是巨大的，这种时候就需要缩小模型(小体积规模)对关键工艺操作点进行先一步的工艺验证，缩小模型验证通过后再进行大体积工艺验证把控工艺验证的风险点，避免不必要的损失。或对缩小模型进行工艺参照优化后放大至大体积。
百林科生产的台式玻璃生物反应器(1L到20L)能够满足小规模实验室体积细胞培养，各种培养体积可供挑选满足不同培养体积的需求，灵敏、稳定的DO、pH控制保证工艺参数的监控，助力完成缩小模型的开发鉴定，完成更好的工艺参数验证，配备审计追踪功能，协作记录相关操作步骤。
CytoLinX® GB台式玻璃生物反应器
特点：
• 可配置性强：灵活性强，适配度高，更多选择让工艺开发和表征更加灵活(并可根据需求提供/支持各种玻璃罐体积)。
• 应用领域广：可根据客户的特殊工艺要求制作，同样适用于ADC和mRNA领域。
• 耐用性强：罐体采用高硼硅玻璃，保证耐高温，耐腐蚀性好，易清洁。
• 稳定性高：设备控制稳定，温度，DO，pH联动控制效果好
• 选择性多：根据不同工艺大泡，微泡均可选择，满足多种工艺要求。
参考文献：
Feng Li, Yasunori Hashimura, Robert Pendleton, Jean Harms, Erin Collins, and Brian Lee Practical Considerations for the Scale-Up of Chinese Hamster Ovary (CHO) Cell Cultures. Biotechnol. Prog. 2006, 22, 696-703
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