反应时间短、催化剂成本低且高效的连续加氢技术
时间：2024-10-09 阅读：413
由于连续流微反应在医药研发和生产方面具有更安全、更高效、更易放大、质量更好和成本更低的特点，未来，流动化学成为制药等精细化工产业升级的关键，连续加氢技术和相应设备的组合，更是实现医药中间体高效合成的关键。
连续微反应加氢技术的优点及应用，我们通过实际案例与大家分享。
在医药与精细化工领域中，保护与脱保护是一种较为常见的有机合成策略。多官能团底物进行多步有机合成时，通常需在反应活性位引入相应保护基以避免副产物的生成。
常见的保护基主要有苄基和苄氧羰基等。其中N-和O-苄基是有机合成中常用的保护基，一般可通过苄基卤取代或苯甲醛缩合反应将其引入底物分子中，用于保护醇、酚、羧酸和酰胺等物质，使氨基、羟基等敏感基团在多步合成过程中保持稳定，而后根据产品要求进行苄基脱保护。苄氧羰基是一种常见的胺保护基，又称Cbz ，主要用于合成多肽。其与苄基保护基均可通过催化加氢、催化氢转移氢解、均相还原反应或酶促法等方式实现快速而高选择性地脱保护。
当底物分子无酸敏感基团时，还可通过对甲苯磺酸、HBr/HOAc、液态HBr、液态HF等均相酸实现苄基或苄氧羰基的脱保护。
其中，催化氢转移氢解和均相还原法具有反应条件温和、选择性高和操作简单等优势，但存在成本较高、废液产生较多等问题；酶促法面临的菌种筛选和培育问题制约其发展；而催化氢解凭借其原子经济性与高效绿色化等优点在医药中间体等有机合成中得到广泛应用。莫西沙星、美罗培南和多利培南等抗菌药的合成过程中均有涉及催化加氢脱保护。
传统的催化加氢脱保护反应一般选择配有搅拌桨的高压间歇加氢釜为反应器，氢气以气泡形式引入反应体系。搅拌可增强气液两相的湍动程度，增大催化剂表面物质的更新速率；同时破碎气泡使气液两相界面积增大，并延长氢气在液相中的停留时间以增加氢气的溶解量，强化传质和传热效率，但依然存在气液传质效率低、反应时间长等问题，有些较难脱除的苄基甚至需要72 h才能完成。
连续微反应加氢技术是连续流动化学与微反应器技术的结合体，它的出现为实现高效、绿色且可持续的有机化学合成提供了可能。该技术利用微通道的优势增加气液固三相界面接触面积，极大强化了多相传质和传热，并显著缩短反应时间到分钟级甚至秒级。
目前连续流加氢反应器主要有壁载式、填充式和浆料式三种路线。文献中报道的连续流脱保护反应基本选择填充式连续流微反应器(图1)，其轴向返混通常较小，使气液两相的停留时间分布较窄，可减少连串副反应。
其次，由于微反应器体积较小，其氢气滞留量相对较少，且催化剂因固载化而无须分离，操作安全性较高。近年来，连续流非均相加氢技术因其安全、高效等特点已得到越来越多的关注。
传统一般采用高压加氢间歇釜工艺，存在气液传质效率低，操作安全性差，氢解效率低等问题。采用连续微反应加氢技术进行非均相催化加氢脱保护，可以利用其较高的气液传质效率和平推流特性实现高选择性脱保护，并显著缩短反应时间。
相比于普遍使用但危险系数较高的加氢釜，以及成本高废物处理难度大的均相加氢方法，清华大学化工系张吉松教授及其团队目前开发的微填充床技术通过把催化剂填充到相应的管道固定中，跟微反应器结合，料液和氢气通过微反应器和微填充床即可完成反应。使用实验室级别的反应器即可完成医药、精细化工行业要求的几百公斤级别的生产。