下面的案例研究描述了某疫苗厂家如何处理-80°C深冷藏时可能存在的容器密封完整性(CCI)问题。当产品正在临床试验时，制造商发现CCI中潜在的缺陷。现象是：稳定性研究中的一个产品瓶被注射器刺穿后，瓶中明显的正压使注射器柱塞向上移动。导致原定计划中的临床试验被中止，生产批次被取消并隔离。之后启动与国家监管机构的讨论，为了描述问题的性质，分析了根本原因并提出纠正措施。实施了适当的纠正措施后，监管机构将批准重新启动试验。
 

　　本研究的目标总结如下：
 

　　调查用特殊的瓶塞结合低温储存是否存在一个基本的CCI问题。
 

　　验证使用顶空CO2的可行性，作为CCI测试的依据。
 

　　执行残余密封力(RSF)测试，以了解密封过程的质量和轧盖工艺。
 

　　进行了大量的开发研究，包括在低温下进行CCI测试的方法开发。在这种特殊情况下，制造商要求所有产品存放在GMP冷藏环境中，在CCI测试期间，产品样品不允许解冻。由于CCI测试要求是无损的，从深冷藏的样品偏离冷藏环境的时间应保持在60秒以下。
 

　　顶空二氧化碳分析
 

　　部分产品批次被用于顶空分析：第1批(工程批次)、第2批(用于临床试验的GMP批次)、第3批和第4批(用于临床试验的GMP批次)。总共选择了986个产品样品在-80°C下储存，并将其转移到干冰中，持续时间超过120小时。此外，将阳性对照样品加入- 80°C储存中，与产品样品一起转移到干冰中。阳性对照由装有10微米毛细管的空瓶组成。在干冰上储存后，进行顶空CO2分析。通过检测进入容器顶空的二氧化碳来识别泄漏的西林瓶。对于每次测量，样品从干冰中转移时间在60秒内。
 

　　残余密封力测试
 

　　残余密封力(RSF)检测作为根本原因分析的一部分，通过顶空分析以调查潜在的密封质量(轧盖)与CCI 结果的相关性。RSF测量与胶塞压缩力有关，因此可用于定量表征密封质量。图2比较了不同批次产品的RSF测量，批次1和批次2的RSF值低于批次3和批次4，表明轧盖工艺不一致，导致RSF值低，使得在深冷藏期间，CCI的风险增加。
 

　　图2中的红色数据点属于已被识别为泄漏并被CCI测试剔除的产品样本,绿色数据点属于没有泄漏的西林瓶。这些结果显示了一个明显的趋势：泄漏的西林瓶往往具有较低的RSF值，表明在深冷藏环境下，轧盖松动的西林瓶有较高的风险丧失CCI。
 

　　纠正措施
 

　　通过顶空分析和RSF测试，得出结论：由于在-80°C冷藏环境，产品批次遭受(临时)西林瓶泄漏以及轧盖工艺的变化。纠正措施如下：
 

　　方案1-将储存温度条件调整到较温暖的温度(例如：-20°C)。在这种情况下，制造商已经有长达1年的稳定的数据。
 

　　方案2-调整和改进包装密封组件。
 

　　在-20°C环境对包装密封组件进行的额外CCI研究表明，在这种温度下，CCI没有出现任何破坏。因此决定增加存储温度为-20°C，重点是生成更多的稳定性数据。此外，还进行了额外的RSF研究，以进一步优化和确认轧盖工艺。
 

　　除了这些纠正行动外，还需要解决另一个问题。由于突然断电，产品瓶仍然暂时暴露在深冷藏温度中。Lighthouse支持制造商进行额外的CCI研究，这些研究表明，在快速冻结步骤中失去CCI 的任意西林瓶都可以用顶空CO2侵入量来检测。因此，在快速冷冻步骤后，制造商实施了100 % CCI测试的过程控制策略。用于测试贮存于-20°C环境的产品。
 

　　案例研究结论
 

　　某疫苗厂家在需要-80°C深冷藏的产品瓶中发现了一个潜在的CCI问题。开发了一种CCI检测方法，使得在此低温下对产品瓶可以进行无损CCI检测。在存储中可进行激光无损测试，使得问题排查成为可能。这些研究证实了该产品西林瓶可能会在深冷藏期间暂时失去CCI。西林瓶在室温下重新密封，导致在给药期间观察到西林瓶中的过压现象。根本原因调查表明：失去CCI的风险与低胶塞压缩和轧盖的质量相关。纠正措施包括将产品存储温度变为-20°C，改进基于 RSF表征的轧盖工艺，并实施100%CCI过程控制。纠正措施得到了监管机构的批准，使制造商能够快速重新启动临床试验。