关键工艺混匀均一性的制胜秘诀 | Flexsafe® Pro Mixer
时间：2023-12-15 阅读：1185
在生物制药工艺中，流体混匀是一种物理操作，用于消除非理想流动导致的浓度和温度梯度，以减少流体的不均匀性。一次性技术通过减少设备清洁时间和验证需求，提供了操作灵活性，降低了基础设施的资金成本，并提高了效率。
Sartorius的Flexsafe® Pro Mixer在普通磁力混匀方式的基础上，通过优化桨叶设计以及混匀技术，实现了保持低剪切力的同时，提升混匀效率。悬浮混匀技术消除了普通磁力混匀所带来的摩擦力和颗粒物，最高混匀速度可以达到750rpm。
图1：磁力混匀与Pro mixer混匀技术的对比
Flexsafe®Pro Mixer袋内包含一个中央磁性桨叶组件。技术原理是基于电机驱动中的电磁体与混匀袋内的一个完全封装的永磁体相互作用。桨叶位于一个杯座内，它将桨叶固定住，并放置在驱动单元上。在使用时，桨叶通过与转子磁体的磁性耦合，并与杯座的侧面和底部保持悬浮。电机内没有机械运动部件，也无需与桨叶产生物理接触。
图2：Flexsafe®Pro Mixer底座结构
除了设计改善与性能优势，在生物制药行业，对于一些关键工艺点，混匀技术往往与工艺相结合，需要更严谨的应用评估。对此赛多利斯也提供丰富的研究与支持。
► 病毒灭活以及ADC偶联
传统工艺中，病毒灭活以及ADC药物的偶联反应会在不锈钢容器中进行，但随着一次性技术的引入，许多制造商已经改变了他们的工艺，以提高效率与安全性。
在常见的低pH灭活工艺中，需要将PAE( Protein A eluate)的pH调整到3.6-6.7,利用微酸条件对包膜病毒的灭活作用。该过程对pH的变化非常敏感：在pH大于3.8时，灭活效果会显著降低，而pH低于3.6时，则会有形成聚集的风险。
ADC药物的偶联反应则根据客户的工艺不同，需要营造准确的溶剂浓度条件。
在此类关键工艺过程中，一个批次内的所有材料必须在指定的持续时间内达到目标环境条件(pH或溶剂浓度)。否则将会带来工艺风险，比如，灭活工艺中，一些物质可能会携带仍然活跃的病毒颗粒到下游(carryover)；偶联不彻底也将影响产品的品质。因此，除了混匀效率和化学兼容性等基础性能，保证一次性设备不存在混匀死区也是降低工艺风险的主要挑战。
• 为了评估Flexsafe®Pro Mixer在此类关键工艺步骤的混匀性能，我们通过CFD与实验同时做了相关验证。
图3：Pro mixer(底座内)桨叶下方的流场速度
CFD仿真数据显示，仅需很短时间，即使在非常小的体积(5ml)以及复杂的几何形状内，混匀杯座底部的液体(牛顿流体)混匀效果也很可观。底座内的悬浮区域不存在混匀死区或停滞区。
• 在实验方面，我们在不同粘度液体混匀条件下，通过测试袋内与杯座内溶液的浓度差来评估混匀的均一性。
图4：实验用Flexsafe®Pro Mixer桨叶底座结构示意图
实验结果表明
1.对于以50 rpm混匀的1 cP溶液，在0.5分钟内，杯座与袋体中的液体的电导率之间达到良好的均匀性，浓度比为105%。
2.100 rpm混匀速度下，33 cP溶液在20分钟内达到良好的均匀性，比例分别为91%、95%和99%。
表1: 50 rpm混合的1 cP溶液实验结果
表2: 100 rpm混合的33 cP溶液实验结果
实验证明了Flexsafe® Pro Mixer适用于不同的粘度溶液中的混匀工艺。袋体内不同溶液能够得到有效混合，整个混匀体积内的均一性有所保障，证实了Flexsafe®Pro Mixer在关键工艺中的混合有效性和适用性。
Flexsafe®Pro Mixer技术结合了速度和效率，除了在混匀均一性的优势外，在其他应用中也有不俗的表现。赛多利斯为客户提供丰富的应用研究案例：例如质粒裂解；血制品领域料液解冻应用；高粘度下的混匀；极限传热效率研究；佐剂重悬(解锁铝佐剂快速制备的秘诀是…)；大/小体积混匀；固体粉末溶解等。
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