一文解答GLP-1新贵减肥药的必备工艺——超滤应用
时间：2023-11-03 阅读：968
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是一种在肠道产生的肠促激素，能够刺激胰岛素分泌降低血糖水平。GLP-1 受体激动剂(GLP-1 RA)由于其特殊的药理作用和良好的安全性，目前已成为II型糖尿病治疗领域的重要药物。同时近年来其也在肥胖症、心血管病等领域展现出良好的治疗效果，应用前景十分广阔。
目前包括诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲等国际制药企业在GLP-1领域均有布局，其中诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽已经成为减肥和降糖的明星级产品。此外，国内许多企业和生物技术公司包括华东医药、恒瑞医药、信立泰、甘李药业、联邦制药、双鹭药业、仁会生物、鸿运华宁等10余家企业均有产品布局GLP-1市场。2020年全球GLP-1药物市场规模约131亿美元，预计2025年全球GLP-1药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407 亿美元，增长势头猛烈。
GLP-1 的生产制备
GLP-1 属于多肽类药物，由多个氨基酸通过肽链链接而成。其生产制备工艺有生物发酵合成和化学合成两大类。生物发酵合成主要通过原核表达体系制备，上游通过大肠杆菌或酵母发酵表达包涵体，然后进行收菌、破菌、包涵体收集、变复性、澄清后进入下游环节，下游包括多步层析(偶联/酶切)、超滤换液、除菌过滤等工艺，我们熟知的利拉鲁肽就是采用了生物发酵合成法。
化学合成法上游主要采用多肽固相或液相合成，即通过树脂载体或在液体溶液体系下进行氨基酸偶联合成多肽，下游包括层析(离子交换、疏水、反相层析等)、超滤(浓缩换液)、除菌过滤等， 这也是多肽药物常见的制备工艺，如礼来的替尔泊肽就是采用了化学固液合成法。除上述两种方法外，还有些采用半生物合成方法，即在生物发酵合成后，对特定位点氨基酸进行化学修饰，然后进行下游层析、超滤纯化，如明星产品司美格鲁肽就采用了这种方法。
GLP-1的必备工艺-超滤如何实现？
从上述制备工艺流程来看，无论何种方法，超滤在GLP-1中都是必*一步，其起到浓缩、调节原液浓度，同时可以将缓冲体系置换成原液或制剂缓冲体积，以满足最终制剂浓度和缓冲体系的要求。那我们接下来具体了解一下GLP-1超滤工艺。
膜孔径选择
2KD孔径下高流速和高收率的结合
一般超滤选择截留分子量的标准是按照目标分子的1/3~1/5进行选择，例如GLP-1分子量约3.4KD，我们可以选择1-2KD截留分子量的膜包进行浓缩和换液，避免目标蛋白泄露到下游，降低回收率。Hydrosart®膜包的孔径分布均匀，截留分辨率比较高，考虑到此特点，针对GLP-1的超滤和浓缩，我们选择2KD的膜包进行测试，考察回收率和换液效果。测试结果如下图。
**由于该案例中的产品较为稳定，并且Hydrosart膜包的非特异性吸附极低，不易出现堵塞的情况，因此本次测试采用较高的跨膜压力(TMP)进行。
在浓缩和换液阶段滤出速度比较稳定，表明测试中选用的工艺参数非常合理；Hydrosart膜包在该产品的处理过程中，表现出较高的滤速和回收率，并且膜包不易堵塞，易清洗。
膜材选择
Hdrosart 的化学兼容性和低吸附性
在GLP-1的化学合成工艺以及后续的化学修饰中，通常会需要使用有机溶剂，有机溶剂在合成过程中起到溶解反应物和产物的作用，促进反应的进行和产物的分离纯化。常用的有机溶剂类型包括甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜等，这些有机溶剂对于聚醚砜材质(PES)的膜包会出现兼容性问题，这个时候就需要找到一种更稳定的材料替代，以提高工艺的稳定性和使用寿命。
Hydrosart®高性能膜是专为生物制药工艺应用而优化设计的一种稳定化再生纤维素膜，具有广泛的pH耐受，性能稳定，还具有很强的亲水性，不与蛋白质结合，无污染，可以在高温条件下使用高浓度NaOH完成膜的清洁、储存和除热源操作。Hydrosart具有特殊的膜分子结构，可以耐受多种高浓度有机溶剂，这些特性使得Hydrosart成为生物工艺应用的理想选择。对于需要用到多种有机溶剂的化学合成工艺，Hydrosart是一个理想的选择。
针对不同面积和形式的膜包，Sartorius也提供了多种适配的夹具和系统，从实验室小试到大规模生产，具备线性放大特性。
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