解锁铝佐剂快速制备的秘诀是…
时间：2023-09-08 阅读：1680
什么是铝佐剂？
佐剂(adjuvant)的词源是希腊语“adjuvare”，意为“帮助或援助”。佐剂是疫苗的灵魂，他可以在保障安全的前提下使疫苗变得更有效
铝佐剂是目前应用广的一种免疫佐剂, 铝佐剂作为一种吸附剂，能从溶液中强烈吸附蛋白质抗原，形成沉淀。当其接种到机体内后可形成一个“抗原库”，缓慢释放出抗原，充分延长了抗原的作用时间。
铝佐剂的历史？
铝佐剂是迄今为止使用广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示出可接受的安全性和有效性。1926年，Glenny等首次发现铝盐沉淀的白喉类毒素悬液在豚鼠中比单独的白喉类毒素具有更高的免疫原性。1932年，铝佐剂首次
被用于白喉疫苗的制备，改善了其免疫效果。1939年，氢氧化铝佐剂诞生，从而实现了铝佐剂的商业化。随着时间推移，铝佐剂被先后用于百日咳、白喉、破伤风、甲型肝炎、乙型肝炎和狂犬病疫苗等。
常用铝佐剂的分类有哪些？
目前主要的铝佐剂包括: 氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂两种。
氢氧化铝佐剂：氢氧化铝佐剂是以铝羟基形式存在的, 其羟基可以提供或接受质子, 从而表现为两性化合物。在pH7.4的溶液中呈阳离子形式存在,是阴离子抗原的良好吸附。
磷酸铝佐剂：磷酸铝佐剂不是单一的物质, 而是羟基磷酸铝复合物,磷酸基团对羟基地置换程度取决于反应物和沉淀的条件及其等电点, 商品磷酸铝佐剂的等电点是5.0, 在pH 7.4的溶液中呈阴离子形式存在,是阳离子抗原的良好吸附剂。
铝佐剂的工作原理
佐剂的吸附作用
氢氧化铝佐剂表面含有羟基，与阴离子抗原和佐剂具有相反电荷, 静电引力发挥重要作用；
磷酸铝佐剂：当抗原中含有磷酸基团时, 磷酸基团和铝佐剂表面的羟基发生配体交换，诱导蛋白构象发生变化, 使磷酸基团易于和表面的铝离子发生作用形成内球复合体。不含磷酸基团的蛋白抗原与铝佐剂的吸附机制以静电吸附作用为主。其中静电吸附普遍, 而配体交换作用强。
铝佐剂的作用机理
铝佐剂的作用机理主要分3个方面：
• 它使可溶性抗原微粒化，从而通过树突状细胞的吞噬作用加强吸收；
• 它将抗原锁定在抗原呈递细胞上，同时加强抗原呈递；
• 它将抗原保留在注射部位，通过释放细胞因子和诱发局部炎症反应，使抗原呈递细胞有时间被招募。
铝佐剂的制备
氢氧化铝佐剂的制备
磷酸铝佐剂的制备
铝佐剂制备的工艺流程
铝佐剂制备中的难点
采用一次性产品制备铝佐剂的过程中，通常需要过夜沉淀和反复漂洗步骤，保证佐剂快速重悬是非常重要的。由于铝佐剂很重，因此如何实现快速且稳定的搅拌及重悬是制备中的难点。
此外，铝佐剂配制需要用到配液袋和多个储液袋，非常考验袋子的性能，建议选择验证资料充足的产品，包括但不限于:物理强度验证、化学兼容性验证.可提取物验证等。其中，100%纯乙醇的可提取物验证可以覆盖强酸、强碱和高盐溶液，加快终端制剂可提取物风险评估的速度。
如何实现快速高效的制备工艺
目前一次性的搅拌系统主要分为磁力搅拌和磁悬浮搅拌两种，Sartorius磁悬浮混匀系统Promixer最高转速可达750 rpm，以50L配液系统为例，按照P/V等体积功率进行计算，Promixer 750 rpm的满功率搅拌效果等于磁力搅拌系统575.3 rpm。
磁力混匀系统很难达到575.3 rpm, 而且磁力搅拌浆底部会和袋子产生摩擦，长时间高速运行有增加粒子释放的风险，而Promixer的搅拌桨悬浮在溶液中，搅拌过程中无摩擦产生，避免了由于摩擦而造成的粒子释放风险，Promixer混匀系统最高搅拌转速可达750rpm，可以实现更快的铝佐剂制备与重悬。
注：上述一次性混匀产品可按工艺需求进行灵活定制，例如袋子体积、管路、接头、相关材质等。
另外，考虑到铝佐剂配置过程中涉及到添加缓冲液及取样等多种操作，并且不同产品有不同的配置需求，涉及到的搅拌袋及分装管路组件通常需要定制化设计。基于赛多利斯的本土化能力，我们可以更加灵活高效的提供本地定制设计并实现本地生产，为疫苗行业客户增加一份保障。
总 结
Sartorius铝佐剂配置的解决方案共含3部分：
1. Promixer混匀系统；
2. Flexsafe一次性混匀、储液袋；
3. 带有多个无菌接头的Tranferset。
该解决方案可以快速、有效的完成铝佐剂制备过程中配制、洗涤、重悬、分装步骤，产品优势详见下表：
Sartorius在铝佐剂制备阶段拥有完整的一次性解决方案，结合上述产品优势及本地设计和生产能力，可有效缩短研发到上市的时间，提高商业化生产效率。