多产品共线风险管控系列之三—策略篇

贾晓艳 曹蓓楠

篇首语

为了实现可靠的质量目标，生产企业应适当关注并控制生产现场或设施中产生交叉污染的因素。

前言

在多产品共线厂房生产时，产品间的零交叉污染风险是不现实的，且科学上不可实现。在正常GxP范围内，交叉污染的控制程度应与确定的患者风险水平相适应。

在上一篇多产品共线生产-管理篇中提到，当药品具有如下风险时，需要设施进行生产。

?    1.风险不能通过操作和/或技术措施得到充分控制

?    2.从毒理学评价的科学数据不支持可控风险（如高致敏物料可能的过敏反应，如β-内酰胺类抗生素）

?    3.已验证的分析仪器不能令人满意地确定从毒理学得到的相关的残留限度

除此之外，只要提供了充分的控制，建立了充分的防止污染的控制措施，保持交叉污染的风险在可接受水平以下，均可以采用共用的设施进行生产。

当企业决定采用多产品共线生产后，需要对其制定一个合理而完善的风险管理体系，而执行策略的目的有两个，是考察风险管理体系的控制措施是否充分，第二是对共线生产工艺的某些工序步骤是否采用专门设施/设备进行决策。

策略说明

策略的建立需要从两个方面进行考虑，一方面为GMP/监管的因素，另一方面为职业健康的因素，这两方面是同等重要的，另外需要在策略制定前明确两个重要的参数，一个是GMP/监管因素的PDE，另一个是职业健康因素的OEL。

（一）基于GMP/监管的策略

在GMP/监管的策略制定中首先需要明确产品的PDE，PDE在GMP/监管因素中涉及到很多策略的制定，这些策略为降低交叉污染方面提供了足够的帮助，如清洁残留限的制定，与清洁残留限相关的分析方法的开发与确认的制定等。从法规和指南层面对于PDE的要求的指导如下：

EMA发布的基于风险防止药品生产中交叉污染以及“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南”实施问答(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)，提出了：制药企业应为所有药品建立HBEL（HBEL=PDE）。HBEL计算所依赖的毒性或药学数据需要在产品生命周期定期进行重新评估。

其结合ISPE 基准指南 7 基于风险的制药产品生产（MaPP）提供了一个不同PDE值对应的风险水平的模型，并要求企业针对不同水平的PDE值建立相应的风险控制措施。在模该型图中，产品PDE值<10µg/天代表了高风险，PDE值>10000µg/天为低。PDE应由具备足够专业知识并具有毒理学/药学经验、熟悉药物并具备基于健康的暴露限度确定经验如职业暴露水平（OEL）或PDE的人员来确定。基于健康暴露限的科学依据应以正式的、书面的形式进行汇总。

HBEL，也就是每日允许暴露量（PDE）计算仍然是企业面临的困难。在EMA 共用设施指南中，该方法被用来计算产品原料残留。计算公式如下：

上述公式中NOAEL的查找和确定将是面临的首要困难。目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学和风险的方法并制定相应的策略。检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。

1. 除PDE以外，在GMP/监管因素中的策略制定还包括基于风险的防止混淆的策略，这些策略主要从以下两种活动进行考虑：工艺活动

工艺和暴露：审核工艺中产生的潜在暴露因素

产品生产的工艺可能有很多特征，所有这些特征可能对一条或多条路径的交叉污染风险具有或多或少的影响。生产工艺中考虑的主要因素包括：

• 物料开放操作的程度（如，手工配药）
• 能量以速度、压力和温度的形式内化在工艺中，这可能行成可传播的气溶胶，如：磨粉
• 转移：单元操作中通过易碎的连接件反复的装料和卸料，提供了物料释放的可能途径。需要转移的越多，暴露的潜在风险越大
• 频率：某工艺运行越频繁，物料释放或连续释放的风险越高
• 人员行为或是否符合SOP：高度依赖操作人员技术的系统或允许操作员执行大范围变化的系统更容易失败

1. 非工艺活动

可包含以下活动：

• 废弃物处理
• 计划性和非计划性维护

用于识别交叉污染的风险评估应当以系统化和详尽的方法考虑在所有操作条件下所有潜在交叉污染的路径。进行评估审核：

• 在新建，或改造的设施/设备的设计阶段
• 在引入新产品、工艺或设备变更时
• 作为相关变更控制的一部分
• 作为常规风险管理回顾的一部分

以下是一些可能的举例，其中失败或错误的可能性较高时，而且这些也应当作为评估的一部分：

• 手动过程
• 历来不稳定的工艺或设备
• 工艺的具体要素（换批，换班，维护）
• 新员工，未培训的员工，或更换的员工
• 其他

（二）基于工业卫生的策略

多产品共线生产不仅要考虑产品质量，还要考虑操作人员的暴露风险。

职业接触限值(OEL)：某种污染物的大空气悬浮粒子浓度，在该浓度下几乎所有工人能够日复一日的反复接触该污染物，且不会造成不良反应。通常以每天八小时的时间加权平均值来表示。OEL计算的数据来源于毒理或临床数据。

结合以下问题进行工业卫生的评估：

1. 谁会有暴露的风险？

• 在线的工人，维护人员，该区域的一般人员，或当面临取样时的QA？

1. 影响暴露的因素是什么？

• 满是灰尘粉末？
• 液体？
• 密闭或是开放式工艺？
• 我们如何培训员工？
• 一个程序或频繁的任务?

1. 暴露的途径是什么？

• 吸入、摄入或经皮肤吸收？

1. 暴露发生可能性的频率是什么？

• 需要员工在过程中直接取样？
• 生产过程中断后，是进行清洁或是生产活动终止？

总结

考虑评估与控制的策略以解决交叉污染以及混淆问题非常重要，任何用于维持一个已建立的可接受风险水平的控制策略都不应该增加另一个新的风险。