篇首语：

调查失败已经成为检查的关注要点。

FDA483与警告信关注点

FDA现场检查后，会有以下几种结果：

NAI无需采取措施（No Action Indicated）*

VAI自行采取措施（Voluntary Action Indicated）如483

OAI采取行动（Official Action Indicated）如进口令/警告信

*回应函CR（Complete Response）直接拒绝批准

483不代表违规，是对可能违规的观察项的客观记录，但是如果483整改和回复不到位，就很有可能会收到警告信。近10年来FDA483引用条款*五：

近5年来FDA警告信引用条款*五：

21CFR211.192 产品记录审核：所有药品生产和控制记录，包括包装和贴标签记录须全部按已批准的程序进行审核和批准。审核和批准应在该批药品放行或销售前完成。一些非解释性差异，包括超过在主要生产和控制记录中制订的大或小百分数的理论产量的百分数，或一批或任何一个成份不符合其规格中任一项则应作*调查，不管这批药品是否已销售。这种调查应提高或扩展到同一药品的其他批号和与此批不合格或差异相关的其它药品。调查应有书面记录，包括结论和后续的跟踪。我们把关注点聚焦在两个表格中均排的缺陷——调查失败。

483和警告信中常见的缺陷汇总

2018年FDA所发出的483和警告信中几乎有一半缺陷涉及调查失败。有些缺陷的实质可能是工艺问题，但在检查中是通过OOS、偏差记录、甚至是投诉记录暴露出的。检查方还将调查失败延伸至质量管理失职和生产系统的缺陷。关于调查失败经常出现的问题有以下几种：

1. 未启动调查或未对调查进行充分记录
2. OOS或关键工艺参数超标但并未启动调查来。验证中的偏差管理也要注意，尤其是工艺验证。
3.  
4. 无效OOS率问题，去年某药企的警告信中也有相关缺陷：该公司2016年的无效OOS率超70% 。并不是实验室原因的OOS就说明产品没有问题，无效OOS反应的质量控制的不稳定，质量体系的不可靠。
   科普无效OOS：
5. OOS：在批次放行和稳定性检验中由于实验室过失导致的被判定无效的 OOS 数量。
6. OOS率：批次放行检验和长期稳定性检验的OOS结果中，因检验过程中的过失而被判定为无效OOS结果，除以批次放行和长期稳定性检验的全部OOS结果。
7. 时限问题，调查时间、措施执行及偏差关闭的时间。
8.  
9. 偏差等调查的级别定义不合理。主要以上的偏差往往被企业降级评价和处理。没有与之风险相匹配。
10. 根本原因调查不*，或给出了避重就轻的可能原因。不管问题产品是返工处理还是做不合格处理，都必须进行根本原因调查。如，检查发现因中间体OOS引发的偏差处理措施为返工，但没有找到根本原因，没有充分调查生产工艺和批记录，未制订预防措施计划。
11. 风险评估不*不全面，483和警告信中偏差和变更都被提过风险评估部充分的缺陷。发生严重缺陷没有形成风险评估小组，没有合适的风险管理方法和工具，也没有正式的风险评估报告。
12. 调查范围不全面（因偏差所影响的批次和产品范围）。如某药企制剂和原料药均存在共线生产，但是偏差和OOS调查没有延伸至相关其它产品或批号：检查期间发现三年间近1000个偏差均未延伸调查范围，而相关批次已被放行。此种做法显示出质量部门未能确保质量和生产体系处于受控状态。
13.  CAPA问题，首先科普CAPA：
14.  
15. 纠正措施：进行溯源分析，以帮助理解偏差产生的原因，并预防类似问题的再次发生。
16. 预防措施：扩大排除可能，以避免类似潜在问题的发生。

• 未制订充分的CAPA计划。纠正、整改、预防措施不合理或不充分，如只有纠正错误的措施，却没有针对根本原因制定整改措施，防止再次发生；根据风险级别，应该制定预防措施时，没有制定相应措施防止发生。弃用问题批次，跟踪下批检查情况，这种CAPA措施是没有针对根本原因的无效CAPA。
• 措施制定和实施的范围覆盖不够全面。
• 调查处理和各项措施实施的实施跟踪情况和效果评估不到位。例如，某偏差失败原因是设备（灯检仪）使用中有局部零件破碎，但是设备在继续检查样品之前未进行清洁。

1. 各证据不充分：问题描述本身的证据，根本原因的证据，调查及风险评估的证据，措施完成的证据等。

总结

看到一份483或警告信，可以设身处地的考虑下自己所在的工厂是否有类似问题，如果有，该如何进行正式的回复整改。好的缺陷整改必须包括两个必要条件：该公司对缺陷内容进行了充分而足够有效的调查和CAPA；整改报告提供了足够可靠的信息，以证明任何违规的行为都得到了充分的纠正。无论是以偏差、OOS或投诉、退货等其他质量活动的形式呈现，调查及其调查记录的本质都是：

• --质量管理体系之偏差，以及OOS。

1. 美国联邦法规21CFR211.192
2. FDA监管程序手册-RPM

Regulatory Procedures Manual