细胞治疗产品的质量管理体系道路
时间：2019-10-09 阅读：1601
篇首语
特殊性、多样性、复杂性
细胞治疗产品的基本介绍：
近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治疗疾病提供了新的治疗思路与方法。
细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。
细胞治疗按照细胞种类可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗。
干细胞治疗广泛应用于临床各类疾病的治疗，主要包括血液类疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、神经系统疾病、组织创伤等方面。
据资料显示，截止2019年2月，美国开展的临床研究超过 2800 项，临床研究的数量远超过其他国家和地区，欧盟和中国大陆仅次于美国，分别登记超过1300 项和500 项研究。
我国每年临床研究数量稳步增加，占干细胞临床研究的比例不断提高。2019年国内干细胞临床转化取得了一定的进展，有3个干细胞新药获得临床批件，备案项目增至50多个，近10个干细胞临床研究项目宣布启动。
免疫细胞疗法是范围内该领域热门的研究对象，有1000多种候选药正处于临床开发阶段。在候选药物数量方面，中国和美国都远远于其他国家和地区，两者共约占总数的75％。
中美两国开展的免疫细胞临床研究都以CAR-T细胞为主，靶点的选择也较为类似，特别是在淋巴和造血系统恶性肿瘤领域。
细胞治疗产品的行业监管：
我国细胞治疗的监管思路几经变化，体细胞和自体干细胞疗法在很长时间内同时存在“药品”和“医疗技术”两种监管归口的讨论。除了极少数始终按药品注册相关要求开展研究的细胞疗法外，绝大多数细胞疗法通过医疗技术的形式开展研究和临床应用。
1999年—2019年我们细胞治疗行业监管情况：
美国、欧盟、日本对细胞治疗行业的监管政策：
细胞治疗产品的质量管理：
不同类型细胞制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同。此外，复杂的体外操作、培养过程使用多种外源因子或试剂等均可能增加细胞质量控制的难度，进而提高临床应用的安全性风险。
细胞治疗产品包括三个关键步骤：采集、制备和使用。细胞治疗产品的生产制备需要额外的处理步骤，例如细胞筛选、纯化、配制、保存和分配，以得到合格的无菌细胞。
药品质量管理体应涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。一个基本的质量体系应该满足以下要求：
质量主题 | 质量活动 | 质量目标 |
机构人员 | 人员资质、人员培训、职责授权 | 合格的人员 |
厂房设施 | 设计维护，区域功能 | 确认的厂房设施 |
环境控制 | 环境级别、环境监测 | 合格的环境 |
设备 | 生命周期管理要素（用户需求、确认、校准、维护） | 确认的设备 |
物料 | 供应商管理、接收储存、取样检验、物料放行 | 合格的物料 |
生产工艺 | 技术转移、工艺过程、现场管理、委托生产 | 验证的工艺 |
质量控制 | 质量标准、分析方法、实验室管理、稳定性考察 | 符合质量标准 |
质量保证 | 过程监控、产品放行 | 受权人放行 |
细胞治疗产品的质量管理体系应该关注所有可能影响产品质量的因素。建立细胞治疗产品的质量管理体系，可以参考ICH Q6B生物技术/生物产品的检测规范和接收标准；ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10；《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，《干细胞临床研究管理办法（试行）》、GMP等法规和指南进行细胞质量产品的临床研究和市场转化。
- 物料管理
- 厂房设施设备
- cGMP设施的要求进行严格控制。这包括所有制造空间，存储原材料和成品仓库及实验区。细胞治疗制造业设施要求无菌厂房。设施设备应经过验证。
- 生产工艺
- 实验室控制
- 人员
- cGMP知识；具备洁净区操作和环境卫生知识；具备无菌知识；具备行业监管知识。
- 质量保证
总结
未来细胞治疗产品的行业发展，一定是需要建立可以良好运行质量管理系统，符合药品质量管理的一般要求，并逐步实现细胞治疗产品的采集、制备、使用的全过程管理。
参考文献：
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》
《关于我国细胞治疗产业发展现状和监管思路的浅见》—中国医药生物技术
Kimberley Buytaert-Hoefen.A Perspective on GMPs for Cellular Therapy Commercialization；
《美国、欧盟、日本细胞质量监管注册研究》