制药机械需解决的七个问题探讨
时间：2013-07-24 阅读：2295
1、无菌生产区域设备少人化、隔离化或无人化操作的问题
*，药品生产所要控制的是尘埃之类的不溶性微粒和微生物二个部分。其中，不溶性微粒污染的控制是无菌生产中zui难控制的一项指标，而不溶性微粒的来源于生产过程中的4个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统。为了确保不溶性微粒污染的控制指标就必须严格控制各个环节，其中操作系统涉及到人的因素[1]。文献[2]认为：一般洁净室在通常情况下，室内zui大的污染源仍然是人。往往更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是发尘量和细菌散发量的主要因素，故应严格控制进入洁净室人员的数量。在欧洲GMP修订的附录内仍然认为“限制生产区域人员干拢的隔离技术的采用可以有效地减少无菌药品生产的细菌污染风险[3]。”此外，在考虑洁净区域污染的同时，还要考虑到：（1）洁净室的新风量又需保证每人40m3/h，多几个人进入的话，其空调系统设置就会变得大，动力将会浪费；（2）目前国内洁净系统验证还局限在静态过程，与cGMP要求动态过程还有距离，动态过程的主要影响因素是人员的动态。由此可见，无菌生产洁净区域的关键是人，其过程极需设备趋于少人化、隔离化或无人化的发展。要真正实现这“三化”，在国内外均属难题，有些国外设备只是增设了隔离化设施而己，而国内设备几乎还没有实质性地考虑到此点。笔者带着这“三化”的概念，对无菌制剂和无菌原料二类生产设备作些分析：
（1）涉及到无菌制剂的有粉针（或冻干粉针）、大小容量注射剂、抗生素瓶水针等，从这些剂型的无菌生产区域设备来看，所需的操作人员繁多，主要从事于装量抽查与调整、物料的运输和设备的操作等，每次进入无菌室的人员甚多。
例如，粉针生产中的分装工段，所涉及到无菌粉的运输与倒入料斗人员、胶塞的运输与倒入震荡斗人员、设备操作工（操作与装量调整）以及装量抽检人员；又如，冻干粉针中的灌装半加塞工段，也涉及到无菌液输送的操作人员、胶塞的运输与倒入震荡斗人员、设备操作工（操作与装量调整）、装量抽检人员、半加塞后西林瓶装盘和搬运至冻干机的人员、冻干后把全压塞西林瓶移至轧盖工段人员等。可见，无菌区域人员之多，其动作引起灰尘会带来不溶性微粒污染的加剧，其走动所形成洁净区域压差相对较大波动也会增加污染。虽然，这几年联动线的问世解决了西林瓶进出无菌区域的问题，但是胶塞进入此区域还需人工操作，灌液半加塞后西林瓶装盘也需人工操作。至于半加塞后西林瓶装盘和搬运至冻干机（带小门）的装置在国外已有，但国内还处于研发阶段，尚未能真正地配套应用。
由此可见，无菌制剂设备的难题为无人化或少人化的操作。表现为三个方面：一是设备高自动化的控制与调整；二是高自动化质量检测与自动剔除；三是药物原料和药包材的全自动化进出。
（2）对无菌原料药设备而言，虽然国内外曾以“三合一”设备来一体完成3道工序的操作，其只适用于合成原料药制备的大部分生产，可算是无菌原料设备的进步。而面对当前无菌原料药车间的现状，无菌原料药生产的繁杂多变性决定了其设备的非连续化、非标准化与非全自动化，也将决定其依然存在着因多次转序而引发的交叉污染机率、不能全封闭而引起的粉尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP/SIP等一系列问题。
例如，结晶后产品不能*与后道工序有机、干燥后的药粉仍需人工转递进入粉碎或包装等工序，所形成原料药生产设备总体水平仍维持在低效与难以可靠控制的局面。虽然国外有全密闭模块式设计方案，但其是建立在多跨层式的建筑基础上，很难适应于当前我国低层厂的建筑格局。同样，国内有少数的制造商也设法研制了由管路连接的原料药连续生产装置，但对粉尘、层析与清洗灭菌等问题还未能可靠解决，因而没能得到广泛地应用。可以说，原料药生产是无菌制剂的源头环节，若此环节生产不能达到、可靠质保与产品均一性的话，其将严重阻碍无菌原料药的发展。纵观国内外相关设备可知，国外全密闭模块式设计方案无疑是日后新上项目的明智的选择，但人们还得去寻觅适合国情的良策。
因此，无菌原料药生产设备的难题为：一是“精、烘、包”全过程均能在相应密闭状态下生产（包括无菌状态生产全过程的输送与传递）；二是能达到智能化控制和少人化生产。
笔者认为：国内制造商应先从少人化和隔离化入手，进而再向无人化方向努力。少人化就是尽可能把手工转序过程改为机械自动化过程，把操作人员控制到zui少；隔离化就是设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供*的隔离（如通过隔离密闭操作小孔技术），其也是少人化或无人化的具体表现，这将对环境控制和生产管理产生巨大影响，并使得无菌药品的操作人员的减少成为可能[4]。
2、药品生产过程中装量自动调整与检测的问题
在众多药品制剂生产中，生产质量控制和验证的重要环节就是装量的控制，也是满足《中国药典》要求的重要内容之一，如粉针剂的装量要求：平均装量0.5g以上，装量差异限度为±5%。就目前世界制剂生产设备对装量自动控制的总体水平来看，除*的高速压片机具有自动调节片重功能外，其余的制剂设备均未能实现可靠的自动调节装量。以抗生素瓶分装机、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封机、安瓿灌装机、大输液灌装机等设备较为典型。
虽然，国外前几年抗生素瓶分装机带有装量的检测与调节功能，但同时却反映出随线检测的速度慢、检测故障频繁和价格昂贵等问题。国外在前几年也研发了安瓿灌装机的随机自动抽检功能，但基于当时技术因素，此功能也存在自动抽检速度慢与易造成检测故障的遗憾，可以说，此功能是此类产品的一项技术进步，但只能限于自动抽检与自动剔除，而不能自动调节装量。回头再来看目前国内无菌制剂设备，其相应设备几乎皆不带装量检测与自动调节的功能，仍维持在手工检测与调节的水平，这就有待人们去探索和研发。就上述提及的无菌生产区域少人化、隔离化或无人化操作设备的难题而言，解决基础之一就是要*解决药品生产过程中装量自动调整与自动检测的难题，其中包括要解决在高速作业的情况下进行可靠的检测与自动装是的调整。
同样，全自动胶囊充填机初次生产或换品种调整时，由于物料造粒后的松密度等参数不一而存在装量差异，常需人工调整各站冲杆的高度，且“边调边抽检”，基于全自动胶囊充填机开车速度较快，往往造成药物和胶囊浪费量较大，现与国内设备均存在此难点。笔者也同业内人士作过一些探讨，而今上海恒谊公司研制的胶囊充填检测仪可实现对胶囊装量的自动检测装置，发现装量不合格就予以剔除，这是国人攻克此类难点的先锋。但是仍然是自动检测，而没有实现“边检测边调整”，或许全自动胶囊充填机快速智能化的装量检测与调整技术难度较大，其不能像压片机靠冲杆压力传递来调整装量，但是随胶囊装量自动检测技术的不断进步，相信不久就会有带智能化的装量检测与调整的胶囊充填机问世。
制剂类设备中涉及到装量检测与调整功能难题的实例举不胜举，其装量调整和自动检测是二个连锁的功能，不能只设置或解决一个而放弃另一个，这也是攻克此功能的难点，也只有具有此类装量检测与调整双重控制的功能才会地体现cGMP要求的内含，特别是cGMP推崇的可追溯性，如某批号所设定和执行的装量参数是怎样调整和怎样确立的？这就也给智能化装量检测与调整提出了新的课题。
3、药品生产中质量指标随线自动检测的问题
药品生产必须符合《药品管理法》、《中国药典》以及国家法定药品质量标准（部颁标准、地方标准）等有关法律、法规、条例，涉及到药品出厂还存在外观质量检查方面的要求，目前这些检查大部分将目前还依靠人工肉眼来实施。例如，传统小容量注射剂澄明度检查（《中国药典》2005年版附录已改为“可见异物检查法”）采用肉眼直观检测，其弊端在于，长时间检测会造成人的眼睛疲劳，同时每一个检测人员的眼力与责任心不一样，每一个检测人员心目中澄明度的标准也不尽相同。因此，同一批产品经不同的检测人员、不同的时间检验后产品合格率上下波幅很大。虽然，近几年国内外许多制药装备制造商致力开发全自动异物检查设备，也研发出相关产品，由于国外产品价格一般都比较昂贵，或有的产品可靠性与实用性尚不完善，导致此类设备难以在国内普遍运用。
一般质量检查设备可检查的项目：异物、液位、瓶高等，过去采用光成像对比原理，现在采用光学镜头配合CCD影像感应与影像辩识比对系统，当瓶子旋转后趋停时，微细异物颗粒经照明于运动中产生的光线变化，再透过光学镜头由CCD感应拾取影像，经影像处理进行比对，以预设的界限值再判断。然而，对无菌制剂产品质量检查的项目却是繁多的，以小容量注射剂（水针）质量检测项目来说，有色泽、结晶析出、混浊沉淀、长霉、可见异物、装量、冷爆、裂瓿、封口漏气、瓶盖松动与安瓿印字等。具体来说：（1）色泽按药典二部附录“溶液颜色检查法”进行比色检查，不得有变色现象；（2）不得有结晶析出（特殊品种除外）、混浊、沉淀及长霉等现象；（3）安瓿印字应清晰，品名、规格、批号等不得缺项；（4）对可见异物检查时，又有按直立、倒立、平视三步法旋转检视方法，判断异物又有白块、白点、微量白点、少量白点、异物（包括玻璃、纤维、色点、色块及其他外来异物）以及微量沉积物等。在这些质量检查项目中，就异物检查而言，一台全自动异物检查设备难以罗列上述诸多的项目，不同剂型与不同品种药品的检查方法也不相同，这就给此类设备带来诸多特殊性，也是此类设备关键难点所在。这些难点反映了三个问题：一是质量检查标准未达到量化与详细描述化；二是设备制造商在开发研制过程中没有与相应制药质检特殊要求紧密结合；三是设备制造商开发这些设备不能求“大而全”，而是应根据品种和要求研发个性化的全自动异物检查设备。
药品质量指标的随线自动检测设备的研发，将从传统的人工目测提升到随线自动检测，其对提高制药质量意义很大。一般药厂人皆知，只要有一瓶出现质量问题的话，一则可能被高价索赔，二则成批产品皆要重新再查。故笔者把此点列为第三难题，此难题之难的另一环节是，一些人至今依旧受到“人工目检为的检测手段”的观念的束缚，而实际上人工目检方法是zui易出问题的环节。可喜的是去年底由长沙正中研发的ADJ1/20型安瓿注射液异物自动检查机通过了*科技成果产品的鉴定，*了我国在此方面的空白。然而，此类设备的研发还处在一定层面上。因此，笔者在此呼吁更多厂商去研发随线自动监测设备，有更多药厂能赏试着使用此类设备。
4、菌生产所用设备真正能做到CIP/SIP的问题
无菌生产使用的制药装备往往具有一些特殊的要求：要能方便、可靠地清洗与灭菌。
在此问题讨论前先看一下CIP/SIP的定义：CIP（在线清洗）常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作；SIP（在位灭菌）常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。即真正具有CIP/SIP功能的设备必须达到“原安装位置不作拆卸及移动条件”这一标准，这也是区别手工清洗灭菌或与在位清洗灭菌的重要标志。按照这一定义便就可讨论此难题。
（1）现在大多制药装备产品只要配有若干（甚至1个）喷淋头就会把其标示为CIP/SIP设备，如部分无菌制品配液罐，其本身带有密封、搅拌与出料部分，试想1个喷淋头能否有效清洗到密封处、搅拌叶底部与出料口？而在清洗验证时也很难用“擦试法”在这些部位进行取样，甚至部分部位零件还得依托人工拆洗来完成，这样命名CIP的产品似乎背离了CIP的定义。再看带SIP的注射用水贮罐，其灭菌时只是把进水转换成进纯蒸汽，由于蒸汽密度远远比空气密度小，这样重力置换式灭菌单靠放料口的开放量是不能确保“冷气团”的排出和灭菌效果的，类似这样产品还有很多，值得我们思考。
众多制药装备产品中称得上CIP/SIP的产品只是少数，例如上海东富龙公司等企业的冻干机产品，其CIP/SIP功能才能真正算名副其实，其在喷淋头的设计上是经CFD与动态试验而确定的，确保每个点都能有效清洗到。同时，产品上有整套CIP/SIP程序，有多项清洗与灭菌参数，也有灭菌后的FO值，这项参数可保存与记录。冻干机的CIP/SIP性能值得其它拟命名谓CIP/SIP的制药装备产品所借鉴，在也是CIP/SIP制药装备产品的方向。
（2）就设备本身而言，与物料直接接触的部分至少应能方便拆卸，有条件的话应配置CIP（在位清洗）/SIP（在位灭菌）。然而，在无菌生产所用设备中笔者作了粗略估算：约15%设备能配置CIP/SIP；约60%设备能满足拆卸而能手工清洗与灭菌条件；约25%设备是处于有的不能拆卸或只能清洗而不能灭菌，有的不能拆卸而根本不能清洗灭菌的状况。这些统计不一定，只是说明无菌生产所用的设备并非全部能有效清洗与真正灭菌，如有些形式的粉碎与混合设备，虽然其与物料直接接触的部分未能全部拆卸，就手工拆洗而言，能确保有效清洗也比较困难，更谈不上有效地灭菌。这是人们所关注的难点，换句话而言，也只有有效地解决好手工清洗与灭菌，才能向CIP/SIP方向研发。
对非无菌原料药设备来说，手工进行容器内部清洗还是能达到清洗验证要求的，采用加入酒精来消毒方法也是可行的，但对无菌原料药来说，此法是有违工艺要求。问题的症结在哪里呢？出在有的设备不可能*拆卸与不能有效灭菌上。倘如，无菌原料药的质量控制再严格一点，这种设备与物料直接接触的容器不能有效灭菌的方法将不能应对，更谈不上贴近cGMP可说明性和可追溯性的要求。因为，在《药品生产验证指南（2003）》一书中指出：“无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大主要特征，也是生产工艺中与控制的zui重要项目之一。由于无菌原料药绝大部分是在以后的制剂加工中不再做灭菌或其它处理的无菌药品，其生产环境和使用设备与GMP中对该类药品加工工艺和环境的要求是一致的。”同时，要求“无菌原料生产设备清洗中漂洗检测项目中，不溶性微粒为大于10μm和小于25μm的不溶性微粒控制在10个/ml以下，且无大于25μm的不溶性微粒。”本段所提及难题zui关键的地方是：“无菌原料药生产工艺中所使用的设备是直接接触药品的，在生产前对它们进行灭菌通常是用蒸汽在线进行灭菌其内部，再用福尔马林喷雾方法与环境一起将设备的外表灭菌。”这就对混合设备提出了至少能方便地拆卸清洗的要求，即与物料直接接触零件能*方便的拆卸。同样，无菌环境使用设备的至关重要的要求就是清洗后的灭菌，通常灭菌的方法有湿热、干热、滤过、辐射及环氧乙烷灭菌法等，其中zui有效和直接的方法是湿热和干热灭菌。对设备来说，就是与物料直接接触零件能*的灭菌。
由此看来，不可拆洗或不带CIP/SIP功能的一些无菌生产所用设备是难以满足工艺要求的，故研发既能方便清洗又能可靠灭菌的无菌生产设备尤为重要。
5、粉体物料真正意义上的自动输送与控制问题
在制药工业中常遇到粉体类产品的加工，如原料药、固体制剂、粉针剂等生产过程大凡涉及到粉体物料的生产，其zui大难题便是粉尘的处理及所延伸出的问题：
（1）粉体料桶频繁转序，造成粉尘飞扬和交叉污染，污染场地、设备、操作人员等，对空气净化、环境卫生、人员健康也极为不利。同时，生产场所及生产设备也不易清洁，净化系统过滤装置极易堵塞或损坏造成过滤效果不良，净化级别降低。因而，其交叉污染的机遇增大，对药品质量不利；
（2）由于料桶多，运输量和运输路线增加，操作人员的劳动强度也增大，物料的多次倒出或加入引起生产效率降低。同时，所需手工清洗的场地大，清洗过程复杂，且劳动强度极大，料桶内水滴不易擦净，如干燥不*会造成药物吸潮，影响药品质量。
在此我们分析一下粉体类物料在输送时的特殊性：
（1）粉体物料的架桥，即物料呈机械状态颗粒紧密连接或呈压缩状态，存储时互相粘着在一起，常出现在反应/干燥、制粒、浓缩、胶囊填充等过程进料时，以及湿/干的中间体或固体的混合时；
（2）粉体物料溢出，即产品不受控制的流动很容易发生溢出，常出现在筛分、粉碎、定量等过程进料时，尤其发生在在颗粒和干燥充气的粉末生产时；
（3）粉体物料分离（分层），即颗粒外形良好的和粗糙的物料通过中心时的流速不一样造成已混合物理的分离，常出现在混合造粒/浓缩、直接浓缩、胶囊填充等过程进料时；
（4）物料下沉，即由于粉体输送过程造成颗粒磨损变得粗糙或颗粒表面起尘而引起物料下沉，常出现在药片和颗粒生产时；
（5）输送装置的清洗与消毒，由于装置管道清洗很麻烦，难以有效可靠地清洗与消毒。
正是由于上述粉体类物料的特殊性，才会把粉体物料真正意义上的自动输送与控制列入难题之中，这难题又是制药工业粉体生产所面临的难题，解决此难题的二个基本点是：一是保持物料性况条件下的自动输送；二是在密闭条件下工作。
虽说，经世人多年的一系列努力，创造出类似于提升上料、真空输送、跨层式气控中间转移桶输送等新的自动输送与控制方式，使粉体物料自动输送与控制现状有一定的改观，但其各有特点与局限性。笔者见过北京天利公司中间转移料桶模块化系统设计（IBC系统），可认为是目前此难题解决的*方法，其把物料输送与密闭概念融合在一体，并提出了“固体物料处理是*位，密闭是第二位”的理念，把粉体类物料的特殊性放在*，从而也印证了粉体输送与控制之难。然而，这种模式是建立在多层式新厂房设计基础上，其系统也会受到物料、过程连接、建筑物等多种因素所制约，目前国内非多层厂房结构也存在一定的局限性，但此系统为解决此难题的方向之一，有着其*性一面。
可以看到，要解决粉体物料真正意义上的自动输送与控制难题，应把握好粉体类物料的特殊性，以“固体物料处理是*位，密闭是第二位”的理念来处理此难题，并将密闭、方便、可靠及能清洗消毒要求贯串在整个解决的方案中，更重要是要立足于国内已在建建筑物的实际，开发出一套大多药厂真正意义上皆能应用的粉体物料自动输送与控制设备与方案。
6、中药原料生产成套化的问题
对于大规范中药生产而言，也有类似西药生产一面，在其成为剂型前均涉及到中药原料的制备，其包括中药饮片前处理、提取、分离、浓缩至干燥等过程。然而，这些中药原料药生产设备的发展存在局限，就是没有太多的*设备可以借鉴，必须依靠国人的自主创新去研发此类设备。虽然，国内通过这几年的努力，在单元成套化和化提取浓缩方面取得了一些成效，如降膜式多效浓缩设备以及微波连续萃取设备。这些设备均是目前比较*的设备，也为中药提取浓缩设备成套化奠定了基础，但总体还是停留在单元操作模式上，未能真正成套化地连成整条自动生产线。从某种意义上而言，中药原料生产设备的成套化水平落后于西药原料生产设备，而中西原料药设备均未达到类似化工行业成套化与连续化生产的水平；从技术层面来讲，中西原料药生产设备成套化远远落后于制剂生产设备，其技术差距较大。
（1）中药原料设备从多道提取到分离与浓缩，再到干燥的过程，虽然目前能通过管路输送，但还是属间歇性生产，以及需多次转序才能完成，没能真正意义上实现连续生产，且能源也没能系统地加以有效综合的利用；
（2）中药提取方面的技术有多种，有的认为传统多效提取效果好，有的则认为超声波或微波提取效果好，大家各持己见，没能从实验、系统和理论上去寻觅*方案；
（3）在中药分离上，其设备过去延用管式离心机，现在有人赏试用翻袋式离心机，其优势是连续性、性与CIP（举此例仅说明此设备原本是西药生产设备应用到中药原料药生产中所取得的特点）；
（4）虽说中药原料设备成套化有多种新技术可利用，但却涉及到能源与溶媒的综合利用，以及各工序管路之间的能效清洗与消毒等难题。
对中药原料药成套设备而言，许多产品国外没有，也就没有可参照的模式，从某一角度来说难度较大，国人只有靠自己努力去解决此类难题。基于中药原料药生产量关系到整个中国特色制药工业的规模，其高产又将决定药品的成本，故中药原料药设备成套化至关重要。且又以品种多、工艺过程各异等难题造成难以实现此类设备的成套化，也是此难题之所难，当然这里还涉及到、高产、连续、相对闭密、节能与环保等多方面理念。
7、制药机械产品制造中不锈钢表面电抛光的问题
在众多制药规范指导性文献中均言及注射用水或无菌生产设备表面的电抛光处理。但是，我国的不锈钢表面电抛光处理技术非常落后，国内制药装备制造企业能作电解抛光处理的更是。可以说，中国制药装备要走出，在上赢得口碑，不管产品配置有多*，也不管结构和功能有多创新，但始终都村在表面抛光质量差的软肋，故电解抛光处理亦属国内制药装备行业的难题之一。
有人认为，精制的手工机械抛光已能满足制药工艺和GMP要求，其实不然，可通过下面电解抛光与手工机械抛光的比较知道（如表1所示），其是存在很大差异的。
一般国外制药装备表面处理的方法是先手工机械抛光，zui终再加电解抛光，这方法的优点为：
（1）可以将机械抛光时的粉末和金属表层一起除去；
（2）表面平滑，表面积大大减小，使得清洗效果更好；
（3）如果存在凹坑或焊接缺陷，经过电解抛光后，一目了然，可以进行修补；
（4）电解抛光可以在表面形成非常好的钝化膜，使其耐蚀性得到大幅度提高；
（5）消除机械抛光产生的残余应力部分；
（6）外观光泽美观。
为何国内未能将这一软肋解决呢？主要有三个因素：一是电解抛光处理基地涉及到环保问题和耗电量大，新建此类电解抛光厂要得到国家批准困难；二是现有小型的电解抛光厂难以保证制药装备较大体积零件的抛光；三是人们对制药装备电解抛光的真正意义不明确，也没能把此工艺列在议事日程中。笔者也在此呼吁，有关方面应协调解决这一问题，否则，即使制药装备能在高新创新上有很大的进展，也不可能赶上*水平。中国制药装备走到了今天，已具备赶超*的条件，人们更不希望因这一小小的制造工艺困扰着制药装备的大发展。
8.结语
本文从七个方面探讨了制药机械需解决的问题，有的是国内未能解决的，有的甚至是上的难题，对这些问题的提出，或许人们会质疑其要求之高。坦率而言，并非笔者无视当前国产设备的进步，也不是针对哪种产品，而是因为当今国内制药装备技术正在向理性化发展，已不是还处于成长阶段的前几年。因而，择此机会提出这些问题，期望这些难题的早日解决，正是为了更快推进中国能早日赶超*水平，或许大家可通过上述七个问题的探讨，可以观察到日后发展的方向。