由国家食品药品监督管理局中国医药交流中心主办、我公司协办的“2004′全国固体分散技术与现代中药制剂发展高研讨会”于2004年8月23日在我公司驻地烟台召开。 
　　这是我国届就滴丸剂研究和产业化而专门举办的高层次应用与发展研讨会，它的召开对我国今后固体分散技术在现代中药领域的发展起到承前启后的重要作用。
　　在此次会议上，我公司一方面推出近30个享有知识产权保护的在研滴丸新品种寻求合作，一方面动态演示100孔滴头的新型自动化大型滴丸机生产线，24孔滴头的新型自动化中型滴丸机生产线和兼具小试中试双重功能的1-5孔滴丸试验机，为您的新药研究或大规模生产提供了佳的选择。
我公司在2004‘全国固体分散技术与现代中药制剂发展研讨会’上的主题报告——
　 滴丸剂制备工艺及产业化工程技术研究
烟台康达尔药业有限公司是一个立足于中药现代化的留学回国人员创业企业。创始以来，在各级政府和主管部门的大力支持下，走“产学研”一体化的科研发展道路，广泛汲取的工艺技术，经过艰难曲折的努力奋斗，终于在继承和发扬祖国传统医学精华的基础上，开发出拥有*自主知识产权的技术创新成果“麝香救心滴丸”。 “麝香救心滴丸”起效迅速，疗效显著，*达到了剂量小、毒性小、、*的设计目标，从根本上解决了传统中药只能治病，不能救急的缺憾，为此，国家科学技术部将其作为中药发展方向列入国家科技型中小企业创新基金扶持项目给予无偿资助。 
经过几年的艰苦努力，公司取得了多项研究成果： 
现代中药“麝香救心滴丸”已于二00三年八月二十九日获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件，已经进入二期临床，预计明年三月份可获得新药证书。麝香救心滴丸的“配方及制作方法”亦于二00四年五月份获得*局证书； 
具有自主知识产权和核心竞争力的DWJ-2000全自动滴丸机系列配套设备，在满足本公司新药研究的同时，已批量投入生产，多项申请已被*局分别受理。目前，大、中、小各种类型的滴丸机已全国22家科研机构和药品生产企业，在国内具有水平。 
为进一步提升公司在滴丸剂研究领域中的地位，加强固体分散技术在中药现代化进程中的应用研究，我们计划与部门和大专院校以现有科研成果和合作关系为基础，共同组建“现代中药固体分散工程技术研究中心”。目前，该项目已进入实质性申报阶段。
大处方条件下中药滴丸剂的研发是传统中药品种改剂型和新药研究的瓶颈。由于受制备工艺的限制，目前大多于二、三味药物的组合，难以全面兼顾疾患病因、病机的对症。这一局限性，一方面直接制约着更多传统中药跻身这一代表着中药发展方向的新剂型；一方面迫使新药研究者不得不忍痛割爱，不心甘情愿的在传统名方的太岁头上动土，大限度地加以割舍，这就很难全面兼顾疾患病因、病机的对症，打破了“君、臣、佐、使”的平衡机理，其结果可想而知。
　 “麝香救心滴丸”源于经典名方，由七味名贵中药组成。为了大限度的保持原方之精髓，我们排除种种困难，恪守了制备工艺服从于经典处方的基本原则。 “麝香救心滴丸”采取分类组合、高压均质等的*工艺和创新技术，使得上述难题得到了妥善合理的解决。具体特点为： 
（1）“麝香救心滴丸”在充分维护传统中药原处方（理、法、方、药一致，君、臣、佐、使分明）的前提下，采用多方位综合性新技术。“麝香救心滴丸”处方均为我国名贵中药（麝香、熊胆、牛黄、蟾酥、人参、丹参等），其核心部分的有效成分多为动物类脂溶性，如何既充分利用其活性成分，不失于古训名传，又使其能与水溶性成分及其载体充分熔融，适应新技术、新工艺、新剂型的要求，从而显著提高渗透和吸收效果，达到*、、标本兼治的功能，这从一开始就是摆在我们面前的难题。我们通过上百次科研攻关，克服了种种意想不到的困难，终于成功地解决了这一难题。通过综合机械、物理、化学三位一体的工艺步骤，使得不同药物的亲和力加强，充分化合熔融在一起。 
（2）“麝香救心滴丸”的产品定位在于量小力专，急救*，我们采取综合现代化手段，在全面定性定量的基础上，大限度的对药物进行萃取纯化，使得大处方药物总量锐减，以适应滴丸制剂的要求。“麝香救心滴丸”每次服用只有2粒，而药物含量经萃取纯化后每粒仅为3毫克，不但可比用量保持了传统品种的经典水平，而且、大的增强了生物利用度，使药效得到了显著提高，*达到了、*、长效、用量小、毒性小、既能急救又能治病，标本兼治的设计目标。 
（3）“麝香救心滴丸”针对药材不同化学成分对药物在基质中熔融分散的影响，分别采取化学和物理方法化解了制备工艺中的矛盾。“麝香救心滴丸”采取分类组合，高压均质等综合方法，使药物与基质充分熔融顺利滴制，使得“麝香救心滴丸”的药物粒径不超过1微米，与基质的融合达到了水乳交融的理想水平，不但分散充分，成型度好，而且由于粒径的细化，可比较容易的通过细胞组织液的转运穿透血管壁缝隙，迅速进入血液，发挥急救功效，使中药制剂向分子生物工程领域迈进了一大步。
　　 上述*制备工艺技术的施用，克服了大处方滴丸制备的诸多困难，在多方面取得了突破性进展，获得了今后在大限度保持经典处方基本不变的前提下，大规模改变老剂型实现产品升级换代的宝贵经验。我们在新药 “麝香救心滴丸”及其它品种的研制过程中，获得了一些有益的经验： 
（1）辅料 目前大多采用PEG6000，PEG6000与PEG4000的搭配对成型较为有利。在药物比重较大的情况下，适量加入PEG4000对成型有帮助。在含糖较高、药液粘度较大时，采用PEG12000或与PEG6000的混合基质，效果较好。
　 （2）西药 较易制作，但往往对药液温度有较高的要求，由于药物含量小，基本上以基质为主，因此成型不甚理想，所以多数采取包衣的方法处理。
　 （3）药液温度的选定，一般可先在80-95℃之间，然后采用正交试验的方法择定。
　 （4）冷却剂温度的选定，一般可先在5-15℃之间，然后采用正交试验的方法择定。
　 （5）滴丸内外径的选定，要视药液粘度和比重在小试的基础上确定。适当加入PEG4000对成型有帮助。在含糖较高、药液粘度较大时，采用PEG12000或PEG6000的混合基质效果较好。适当加入增溶剂对滴丸的成型有积、意义，吐温80是常使用的品种之一。
　　 从理论上讲，基质PEG的用量越多，溶解速率越快，但此时药物的含量较低。如何使药物含量值大而不显著影响溶解速率，这是一个关键问题。在通常情况下，滴丸的制备方法为熔融法，溶出速率明显加快，药物的溶解度大小次序为1：9＞1：6＞1：3。
　　 聚乙二醇是目前基质中应用较广的一类，无生理作用而易溶于体液，能释放水溶性药物，也能释放油溶性药物。
　　 水对PEG的粘度有影响，因PEG中加水后，由于小分子拉开了聚乙二醇分子间的键环，减弱了分子间的相互作用，破坏了它原有的结构，从而相应的减小它的塑性粘度。少量的水进入聚乙二醇分子之间，可形成氢键，使结构更为紧密，故以PEG为基质时，一般加水10%左右较为适宜。 
　　 实验证明，一定的含水量可帮助药液顺利滴制，在个别情况下滴丸可能因加水而发软，但经一段时间晾干后，则硬度恢复。这一个物理特性对一些难异品种具有决定性意义。
　　 由于滴丸试验设备没有定型产品，因此研制过程中根据制备工艺的需要，自行研究开发出多功能滴丸试验机。
　　 多功能滴丸试验机适用于新药研究机构进行制备工艺研究和大专院校教学演示。数字显示，直观准确；手动操作，控制自如；配均质乳化装置、恒温控制装置、制冷装置。目前，这种国内的滴丸试验机已先后供给十余家大专院校和新药研发机构，受到了广大科研人员的*。 
　　 滴丸的产业化是一个复杂而差异性、大的生产过程。从某种意义上讲，一个品种就需要一台与之相匹配的生产设备。由于原料性质、理化形态的不同，需要 多方面采取措施，以大限度的满足产业化的要求。
　　 比较常见的问题有：
　　 1、处方较大，原料中有超细药材粉末，药液不是熔融状态，而是悬浮分散状态，、易造成沉淀，影响丸重差异和含量均匀。
　　 2、处方较大，且原料为多种化学成分，相互之间产生化学反映，在一定时间内会聚集成细小颗粒，时久颗粒变大，影响顺利滴制，严重的堵塞滴头，无法正常生产。
　　 3、或因药液的粘度、比重较大，依靠自重难以顺畅滴制；或因药液的粘度、比重较小，特别是在滴头内径较大，欲制做丸重较大的滴丸时，容易线性垂落，不能成滴。
　　 4、药液在滴罐中仅靠自身重量滴制，在高液位状态时，滴速加快，滴丸偏重；在低液位状态时，滴速减慢，滴丸偏轻，常因此造成丸重差异超标。尤其在调料罐向滴罐输液时，由于压力相对增高，直接干扰了滴制的过程，使得丸重呈周期性大小不匀。
　　 5、冷却柱上端冷却液温度控制不稳，造成滴丸成型不圆或丸内空气不能*排出，产生小孔。
　　 6、冷却柱内冷却剂液位不稳定，直接造成冷却剂温差增大，成型不好。
　　 7、滴头与冷却剂表面距离较大，使得滴制时微粒较多。
　　 8、滴头内药液分配不均衡，造成了滴孔滴速不一致，丸重有差异。
　　 针对上述问题，我们在所研制的自动化大型生产设备上采用一系列新技术，使滴丸的产业化达到了一个新的水平。
　　 DWJ-2000型自动化滴丸机的创新特色如下：
　　 一、计算机触摸屏控制系统
　　 与中国台湾公司合作进行软件设计，使得人机界面动态显示，直观友好。整个工艺流程形象再现，所有控制节点和参数瞬间显示；自动和手动自由切换，参数变更随心自如。为了使控制系统精密可靠，真彩触摸屏、PLC、温控模块、变频器、开关电源及相关传感器全部采用了进口产品。这就较菜单式的人机界面更富人性化，对操作人员更具亲和力，产品质量也更胜*。
　　 二、药物调剂供应系统
　　 与同类产品分段控温，互不联通，温差大，不稳定不同，DWJ-2000型全自动滴丸机整机采用了一体化药液恒温调控装置。药液从调料罐向滴液罐压力输送的过程中，其不锈钢输液管一直被从调料罐加热层中泵出的导热油在套管内包裹，形成药液和导热油温度的高度一致。药液进入滴液罐时，导热油随之进入滴液罐的加热保温层，继续对药液和滴头加热保温，使滴液罐内的药液温度与滴头的温度保持一致。与此同时，导热油从滴液罐继续下行，延伸到冷却柱上端加热圈与其连接，通过流量开关调节使冷却柱的管口温度与药液温度成比例降升，之后回流进调料罐导热油加热层继续加热循环。这就从根本上避免了同类产品多种加热源分段加热，温控温差较大的弊端，也解决了从调料罐到滴液罐同类产品用硅胶软管由电路丝加热供液工艺性差、寿命短的难题，有力的保持了工艺参数的稳定。近我们又在标准配置上增加了120L的调料罐，将现50L的调料罐变成了储液罐。这样，一方面节省了配料时间，达成了连续化生产，一方面缩短了实现了药液在罐内滞留的时间，对药液内在品质的稳定具有积、意义（见附图A）。
　　 三、动态滴制系统
　　 DWJ-2000型全自动滴丸机滴头是滴丸机的核心部位。同类产品的滴头开关都是手动阀门控制（请注意：*一项就足以使“全自动”名不符实），而DWJ-2000型则为韩国进口的一体化气动式自动开关，电磁阀与药液的输入和滴制相配合，*纳入计算机自动化控制的范畴。为使气动阀门与药液温度保持一致，设计上采用了全包合结构，并通过滴头的全螺纹联接，去掉了硅胶密封圈，使两者温度达到了*平衡。另外，滴头设计采取了滴孔大半径（R＞50mm）排列和药液孔径定量分配锥度分布的方式，使得药液根据不同粘度、比重所设定的工艺参数，均匀平衡的供给滴孔，使滴丸成型圆滑，丸重差异减少，符合品质要求。在药液有悬浮颗粒或不同化学成分易粘结时，我们还在滴罐上加装了高速剪切乳化搅拌装置，有效的解决了沉淀和堵塞，消除了丸重和含量不匀。
　　 另外，除了滴液罐内的液位通过液位传感器控制药液的输入，使滴液罐保持均衡的液位外，该机还特别增加了压力和真空度调节装置。特别是真空度调节，可以使粘度较低的药液在滴制较大丸重的滴丸时（例如50-60mg），通过较大内径的滴孔，较好的滴制成型，从而使滴丸这一剂型能够大限度的适应传统中药剂型改良的需要，克服了由于丸重小服用丸数较多的弊端，有效的扩大了应用领域。
　　 四、冷却收集系统。该机的冷却柱采用了双层内冷、自动升降和液位平衡装置，且通过冷却柱上端的有机玻璃护罩环围滴头，相对封闭且可直观滴丸成型过程；通过冷却柱上端加热环，保持管口在20-50℃温度范围内的无级调节，使药液在表面张力作用下适度充分的收缩成丸；通过自动升降，使滴孔与冷却液在距离小的状态下（可＜15mm）进行滴制，有效的堵绝了由于滴丸溅落形成的微小粒子。尤为突出的是，由于冷却柱底部安装了线性液位压力传感器，并通过变频器控制磁力泵即时调节转数改变冷却剂供应量，有效的保持了冷却剂液位的平衡，使保持管口温度恒定的加热圈与冷却剂的接触面积趋于一致，为滴丸收缩成型的外部环境提供了有力的保证。这与同类产品所采用的人工手动或电动调节流量阀控制冷却柱液位平衡的落后方式不可同日而语。
　　 五、循环制冷系统。为了保证滴丸的真球度，避免滴制的热量及冷却柱加热圈的热量压制性传导给冷却液，该机采用了进口压缩机组合的大功率制冷机组。制冷机组通过冷却柱内的矩阵型冷凝器，保持了冷却剂循环过程的温度平衡。因为采用了工业制冷机组，而不是同类产品所借用的家用空调器室外制冷机，所以该机的制冷效果更佳，运转时间更长，更符合大规模连续生产的特点和需要，因此更可靠。
　　 六、筛选干燥系统
　　 滴丸主机传送带输出滴丸流入集丸器圆杯，圆杯分六至八工位，依次轮转灌装、滴沥冷却剂。装满后将圆杯一一放入离心机杯环中，待全部放满后，启动离心机甩干冷却剂。此后，基本甩干的滴丸倒入筛选干燥机进料斗，先经振动筛筛出大粒，标准丸从筛孔流入圆形滚桶，此时，滴丸一方面在吹风机风力下呈半流化床状态流动干燥，一方面滴制当中产生的细小微粒从滚桶孔眼中筛出。固定时间后，滚筒反转，成品滴丸从滚筒后端排出，流入盆钵，输送至下道工序内装。
　　 上述配套设备的设计思路是：
　　 1、合格的成品滴丸是滴制出来的，而非筛选出来的。
　　 关键在于滴制系统的精巧和规范。好的滴丸机除了一开始和后一段短时间的异动期外，除非、特殊情况下两滴重叠造成大粒，其余时间的产品都应该是*合格的。
　　 因此，所谓筛选只是辅助性的对特殊情况的补救措施，如果靠筛选才能保证产品质量，这先说明了整机状态失常，较低的产成品率将给用户带来真正的灾难。
　　 2、滴丸的冷却剂是油性的，仅靠短时间的吹风（或在滚筒内辅加无纺布擦拭）是无法*干燥的。特制的离心机能够使85%以上的冷却剂甩干脱净，再经强风吹拂后可*达到直接内装的要求。
　　 3、集丸器圆杯是一个兼有转移工装功能的容器，可以使滴丸后处理的几个环节有机结合，可方便迅速的完成筛选干燥任务，、大地提高了生产效率，减小了劳动强度。
　　 滴丸剂及其生产装备国内起步较晚，处于初级发展阶段，尤其是后处理配套设备，至今仍多沿用软胶囊配套设备，未有合适的定型产品。我公司既搞新药研发，又搞药机生产，在制备工艺与生产设备的结合上有得天独厚的优势。DWJ-2000型自动化滴丸生产线为滴丸的产业化提供了一个较好的技术平台，目前已被十余家生产企业采用，生产效果日臻。