乐分享 | 浅析流体工艺中的管路组装产品应用在生物制药工艺（上游）阶段的设计考量要点
时间：2023-08-11 阅读：1117
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流体工艺中的管路组装产品
通常会出现在哪些工艺段？
在生物制药工艺中，通常而言，管路组装是流体类产品中最重要的成员之一，它主要用于一次性系统和混合系统之间以及洁净室或隔离器之间的传输。广泛应用于抗体、疫苗、细胞与基因治疗等生物工艺中流体的转移，贯穿从上游细胞培养、下游层析纯化到终端制剂灌装的连接，涵盖生物制药全工艺步骤。
今天我们就来一起了解应用在生物制药工艺(上游)阶段的管路组装类产品。
02
一次性管路组装产品
在生物制药工艺上游的应用有哪些？
制药工艺上游生产过程中，无论是一次性生物反应器还是不锈钢生物反应器，都离不开管路组装产品的助力。
• 通常在生物制药工艺中的上游工艺段会涉及到哪些组装类的产品呢？
• 通常这些产品设计的考虑要点是什么呢？
现在一起来看如下几款常见的组装产品：
培养基过滤组装
对于培养基过滤组装的设计，需考虑如下要点：
1.根据培养基的性质、体积和过滤载量，选择合适膜材及规格的过滤器，培养基过滤通常会有除支原体的需求，可以通过选择0.2μm+0.1μm或0.45μm+0.1μm膜孔径的过滤器。
2.过滤前的管路接口形式，既要考虑培养基储液容器出口的接口形式(一般是TC50接口或CPC快接口)，也要考虑过滤器的接口形式，如果是对接TC50接口的储液容器出口，对于图示的过滤器，可以省去过滤前管路。
3.对于过滤后的管路，主要是考虑选择无菌连接的形式和无菌断开的形式，无菌连接可以选择无菌连接器或热塑管的无菌焊接，无菌断开可以选择无菌断开器、热塑管无菌断开或金属断开环无菌断开两种形式。
上游工艺段一般选择热塑管的无菌断开更普遍，确保长时间的细胞培养不会有染菌风险。
补料瓶子组装
对于补料瓶子组装的设计，需考虑如下要点：
1.根据补料液体的性质和体积，选择合适材质和体积的瓶子。
2.补料口的无菌连接一般选择热塑管的无菌焊接，考虑补液的需求，若需要长时间上泵，会增加一段合适管径的泵管，若热塑管和泵管尺寸一致，也可以直接设计成可以上泵的热塑管，瓶内管路长度一般是直接碰到瓶底，管路斜口或鱼嘴口。
3.瓶子组装一般需要呼吸器，瓶盖至少是2通盖，呼吸器方向参考上图。
取样袋/取样瓶
在生物制药的生产过程中，无菌取样和无菌连接是一个非常重要的步骤，是产品质量的重要参考指标，取样的核心要求有：
• 防止污染和交叉污染，避免对产品或者样品产生影响；
• 对环境和操作人员具有保护性；
• 取样具有代表性，易于操作等，乐纯生物可以结合客户实际工艺，设计多种取样管路组装，包括(多联)取样袋、(多联)取样瓶等。
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对于搭配不锈钢反应器的
其他取样容器的设计需考虑的要点
1.根据取样的需求，选择合适体积的袋子或瓶子；
2.根据取样的方式，选择取样管的接头形式，上图中的取样瓶和取样袋的就是使用了Y型取样针的形式，需要搭配取样支座一起使用，取样支座是TC50的接口形式，适合配套不锈钢反应器进行无菌取样；
3. 取样结束后的无菌断开方式，一般更推荐使用手动断开钳对金属断开环进行断开操作，和无菌断开器相比，手动断开钳，操作更便捷容易；
4.同样的取样容器，瓶子组装需要呼吸器，瓶盖需要3通盖，呼吸器方向参考上图；
5.根据取样容器断开后，如何对容器中的样品进行取样，一般设计成鲁尔取样口或无针取样器取样口；
6.根据取样数量的需求，若超过5个取样数量，还可以设计成多联取样袋或多联取样瓶；
对于搭配一次性反应器的取样容器的设计，和搭配不锈钢罐体的取样设计不同之处在于：不需要取样支座，取样的方式更灵活，可以是单个取样容器形式，通过热塑管多次无菌连接无菌断开来实现多次取样，也可以是多联的取样容器来实现多次取样，其中多联取样袋参考上图，根据单次的取样体积、取样次数，灵活设计。
04
一次性管路组装产品
在生物制药工艺中有哪些法规要求呢？
根据《EU GMP Annex manufacture of sterile products, Revision 2023》中的要求，管路连接需要保障无菌需要完整、连接得当，包括：
(一) 泄漏检查
(二) 方案设计(无菌连接、快接、堵头)
泄漏测试 - USP 1207、ASTM F2095–07、ISO 15747、 USP 1207.2
(一) USP <1207> 无菌产品包装完整性评价
USP <1207.1> 产品生命周期中的包装完整性测试一检测方法选择和验证
USP <1207.2> 包装完整性泄露测试技术
USP <1207.3> 包装密封质量测试技术
(二) ASTM F2095 – 07
1.3.1 Test Method A—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages Without Restraining Plates
1.3.2 Test Method B—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages With Restraining Plates
(三)ISO 15747:Plastic container for intravenous injections:
Section A.3: an internal pressure of 50kPa between two plane parallel plates at (20 to 30) c. Maintain this pressure for 15 min.
(四)USP 1207.2：Deterministic Leak Test Technologies
Section 2.4: ASTM method A describes testing packages without use of a restraint mechanism. The method requires that the package reach a stable volume configuration (i.e., it stops stretching) to take a measurement. ASTM method B requires that the test sample is kept between restraining plates during the test to limit the volume of the pressurized package.
《国际制药一次性使用系统应用与技术指南》中的确认与验证项目包括：
⎼物理性能、生物安全性能、化学兼容性能、法规检测要求、灭菌/消毒测试, 如下图
乐纯生物拥有10多年生产一次性管路组装产品解决方案的经验，可根据工艺应用搭配的生物反应器、储配液系统等生产设备，配套提供可靠、经济及安全的成熟传输解决方案。同时，这种方案设计能够实现液体转运、液体传输、液体过滤等工艺步骤。结合一次性产品本土生产制造的优势，能够大大为用户缩短项目生产周期、加快产品的上市时间、提高制造灵活性以及降低成本。
细胞培养周期一般持续3-14天，有些产品长达一个月，这就需要通过定期或不定期的补料、取样，来控制和调节培养过程，以期达到最佳的培养效果。从上文提到上游的管路组装产品我们可以发现，这些补料和取样的操作都需要无菌操作，上游阶段的这些无菌操作离不开我们的核心产品Le-Flex® TPE热塑管。
一次性管路组装中的“轴心”
Le-Flex® TPE热塑管
国产替代正当时，助力企业降本增效
Le-Flex® TPE热塑管
国产替代正当时，助力企业降本增效
由乐纯生物自主研发生产的Le-Flex® TPE热塑管，严格遵循ISO9001:2005 及ISO13485:2016 质量管理体系，通过严选医疗级原材料、自主配方、自主成型工艺，能够提供符合行业安全要求的热塑管路。
Le-Flex® TPE热塑管有着优异的性能，超低水平的可提取物和颗粒物含量，可耐受伽马辐照和高压蒸汽双灭菌，亚硝胺类杂质含量极低，自主化生产有稳定的供应力，通过严苛质量测试，如爆破测试、气密性挑战等。
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