乐享干货 | 浅析药典标准下的注射用水和灭菌注射用水标准及生产工艺流程
时间：2023-05-26 阅读：9859
| 注射用水和灭菌注射用水的药典标准和生产工艺
制药用水是药品生产和检测的关键物料，其用于药品的辅料、原材料、设备清洗、分析检测等多种用途。根据风险和用途，制药用水分为饮用水、纯化水和注射用水三大类。
《中国药典》0261制药用水章节规定根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水，例如：
饮用水可用作药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水、纯化水的原水等用途；
纯化水可用作口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂，配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水等；
注射用水则可用作注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂等。
美国药典<1231>制药用水章节同样对制药用水的用途进行了规定，药品生产的制药用水决策树如下：
需注意的是，生物制品主要为注射剂，注射用水不仅用于制剂的生产，还用于原液的生产，因原液生产过程中所用的溶液与产品直接接触，甚至会直接进入到终产品中，典型的如配制处方缓冲液所用的制药用水。
根据《中国药典》2020年版规定，注射用水为纯化水经蒸馏所得。而欧洲药典和美国药典除了允许用蒸馏工艺制备注射用水外，还允许使用与蒸馏工艺等效的纯化工艺制备注射用水。
注射用水须符合药典中化学纯度、微生物和内毒素相关的标准。注射用水通过水系统制备后，通过储罐和分配系统进行循环使用。然而，注射用水系统的设计、建造、维护成本高、周期长。因此，市售包装的即用型注射用水成为了很多企业的另一种选择。
需要注意的是，注射用水须防止微生物的污染、滋生，以及内毒素的产生。因此，市售包装的注射用水通常照注射剂生产工艺制备，以控制其微生物和内毒素。按照此工艺所生产的注射用水则为灭菌注射用水。
当前，《中国药典》、欧洲药典和美国药典均收载了注射用水和灭菌注射用水各论，相关的质量标准见下表：
灭菌注射用水的质量受到包材的种类、性质、密封件等因素的影响，其质量标准与注射用水的质量标准在有机物和无机物上有所不同，主要原因在于包材浸出的有机物和无机物对注射用水的质量产生潜在影响。因此，包材的选择对灭菌注射用水的质量控制起着非常关键的作用。除此以外，各国药典均规定灭菌注射用水还须符合注射剂相关的要求，如无菌、不溶性微粒等。
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在化学纯度的检验项目上，《中国药典》注射用水和灭菌注射用水的检验项目均显著多于欧洲药典和美国药典。其中，pH、氨、亚硝酸盐、不挥发物、重金属等项目仅《中国药典》的注射用水有规定，硝酸盐仅《中国药典》和欧洲药典的注射用水有规定；灭菌注射用水的检验项目情况类似，详见上述表格。美国药典则认为TOC和电导率的检测可以覆盖大多数的化学指标，如TOC可以替代易氧化物，其主要用于有机物污染的检测；而电导率可用于无机物污染的检测，如氨、钙、二氧化碳、氯化物、硫酸盐等。
当前，中国的监管机构正在研究制药用水检验项目的合理性，希望在2025年版《中国药典》生效时，化学检测项目有所优化。
在微生物检项上，《中国药典》和欧洲药典的注射用水各论项下均规定了微生物限度检查方法和限度标准。美国药典在注射用水各论项下未对微生物限度作明确规定，而参照USP<1231>制药用水章节。在USP<1231>章节下，美国药典规定注射用水的微生物限度不得过10cfu/100mL，与《中国药典》和欧洲药典相同。除此以外，《中国药典》和欧洲药典均规定使用R2A培养进行微生物限度检查，而美国药典则推荐使用PCA (Plate Count Agar)培养基，或通过比较不同培养基的回收率以选择合适的培养基。对于灭菌注射用水，《中国药典》、欧洲药典和美国药典均规定需要符合无菌检查的要求。
在内毒素检验项目上，《中国药典》、欧洲药典和美国药典规定基本相同，注射用水和灭菌注射用水均应符合不超过0.25EU/mL或0.25IU/mL。
现在，来一起看下
一款符合药典标准的注射用水产品
一款符合药典标准的注射用水产品
应是如何？
LeSeidon™即用型注射用水
洁净更深一步，赋能从头开始
乐纯生物在2022年10月推出了LeSeidon™即用型注射用水，本产品由本土团队独立自主专业打造，产品质量遵循《中国药典》、美国药典注射用水的质量标准，可用于细胞培养、纯化等个应用场景，本产品供货周期短，还可为客户提供定制化服务，从成本、质量等维度助力生物制药企业的发展。
质量保障，安全可靠
LeSeidon™即用型注射用水的生产经过了完善的验证。生产设备及周围空气环境可达动态C级标准，HVAC经第三方验证，生产期间持续进行动态环境监测。纯化水系统、注射用水系统均进行了验证，并进行周期性监控。无菌生产工艺、过滤器组件、清洗工艺、断开钳断开、产能等均经过验证，以确保持续稳定的生产出符合质量标准的注射用水。
乐纯生物注射用水工艺流程
LeSeidon™即用型注射用水符合《中国药典》和美国药典注射用水质量标准的规定。
其中，化学纯度符合药典的标准；
内毒素水平严于药典标准，药典标准为不超过0.25EU/mL，而LeSeidon™即用型注射用水的质量标准为不超过0.125EU/mL。
不溶性微粒同样严于药典标准，药典标准为每lmL中含10μm及10μm以上的微粒数不得过25粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过3粒，而LeSeidon™即用型注射用水对两种粒径的粒子数则分别规定不超过10粒和1粒。
LeSeidon™即用型注射用水的成品每批均按照该质量标准的规定进行严格的放行检测。
值得注意的是，电导率、TOC这两项化学指标受灌装过程和储液袋质量的潜在影响，LeSeidon™即用型注射用水在灌装前和灌装后均进行检测，确保最终产品符合质量标准的规定。
除了终产品的质量标准和检验方式更为严格外，乐纯生物还对制水工艺过程进行严格的控制，这包括(但不限于)原材料袋体在生产前进行气密性检查、除菌过滤器进行完整性测试、过滤后的水质进行电导率检查、无菌分装的产品进行目视可见异物的检查等。
放行性检测
除此以外，产品还进行了稳定性研究，以确保产品在规定的储存期内均符合质量标准的规定。稳定性研究包含了化学、微生物、内毒素等全部的检测指标。
已有的稳定性研究数据表明，LeSeidon™即用型注射用水在存放6个月内未发现质量的变化。为考察运输过程对产品质量的影响，LeSeidon™即用型注射用水还进行了运输验证。该验证采用国际公认的ASTM D4169标准进行，验证项目包括(但不限于)斜面冲击测试、倾斜及倾翻测试、运输堆码压力测试、温湿度处理等多个项目，全面考察了运输过程对产品质量带来的潜在影响。验证结果符合规定。
LeSeidon™即用型注射用水在原材料质量管理、生产过程控制、终产品放行检测、稳定性研究、运输过程验证等方面进行了端到端的严格的质量控制，确保用户所使用的注射用水始终符合药典规定。
样品申领活动持续进行中
LeSeidon™即用型注射用水目前开启样品申领活动
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特约撰稿人 | 小牛老师
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