一次性制剂灌装解决方案与变更相关研究探讨
时间：2023-12-28 阅读：1095
与传统反复使用的不锈钢系统相比，一次性制剂灌装使用系统具有操作灵活、安全性高、缩短生产周期和降低初期投入成本等优势，最大限度地满足监管部门对制药企业降低交叉污染风险和减少清洁验证方面不断提高的要求。而制剂灌装作为生物制品的最后一道生产环节，对于无菌有更高的要求，同时一次性制剂灌装解决方案方案也得到越来越多的应用。
一次性制剂灌装系统流程简介，主要原液解冻及半成品配置，除菌过滤以及半成品转运或者收获，经过冗余过滤最后进入灌装环节。
传统的不锈钢生产体系，灌装桶需要经过反复清洗、灭菌、消毒的过程，而SUS(一次性系统)灌装系统使用前供应商已预灭菌即用即弃，无需进行SIP(在线灭菌)和CIP(在线清洁)等方面的验证。
采用一次性制剂灌装方案的显著优势：
1) 安全性：降低交叉污染风险。
2) 时间成本：建厂时间缩短；生产周期缩短；验证时间缩短。
3) 灵活性：弹性生产系统。
4) 成本：建厂费用降低；公用系统费用降低；产能增加。
现有制剂灌装线方式主要分为以下两种：O-RABS/C-RABS以及隔离器，如下图。
针对现有的灌装线设备，一次性灌装系统有如下的整体解决方案：
一、限制进入屏障系统
二、隔离器
制剂冗余过滤典型设计
制剂灌装袋典型设计
在不锈钢灌装系统变更为一次性产品系统时，以及不同供应商之间变更的主要挑战：
1 SUS均由聚合物组件装配而成的，使用过程中聚合物的引入以及聚合物与药物成分反应的带来的风险是制药企业必需完成的质量风险评估工作。
2 影响一次性工艺制品质量的关键因素包括：制膜用原料即聚合物介质和添加剂的成份、质量和配比，制膜工艺，膜焊接工艺等。这些关键因素都需要被优化和控制，以确保生产出符合质量要求的一次性工艺制品。
3 制药企业在控制一次性生物工艺袋泄漏风险时，可以从物理强度、韧性和完整性测试方面考虑。高等级一次性工艺制品需要具有优异的物理特性，将强度与韧性。只有这样才能保证在实际应用中，经受摇摆、搅拌、震荡、长途运输、低温等苛刻条件的考验。
4 另外一次性产品实施中的变更可能涉及的改变有：
1) 供应商、供应商的上游供应商
2) 一次性产品原料和生产工艺
3) 原料或产品的检验方法和检验标准
4) 外形、结构、尺寸
5) 产地
6) 生产设备设施
不同的变更类型需要的风险评估和测试要求也应有所区别，一次性系统在使用中的风险矩阵如下：
一次性系统风险矩阵
生产中直接接触材料及容器变更条件验证需求
1、前提条件：变更前后的一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等等效(包括转运稳定性研究等)。
2、变更不增加可提取物/浸出物风险。
3、包装材料和容器、滤膜灭菌工艺均不变。
一次性系统变更时主要验证考量点，比如膜材技术参数(物理性能，机械性能以阻隔性能等)，功能性测试(管路连接强度，装载体积以及跌落测试，热合强度测试，搅拌测试以及可见异物与不溶性微粒测试等)，生物相容性测试(细胞毒性测试，全身极性毒性测试以及体外溶血测试等)，无菌验证，可提取物验证，辐照残留测试，模拟运输测试，反复冻融测试，以及BSE/TSE声明等等。
除上述一次性产品变更中需评估的部分参考项目以外，因制剂工艺的使用环境，需新增和重点关注的评估项目有：
►►►不溶性微粒测试
百林科作为国内首家B+A车间用于生产制剂灌装袋，相比于其他C+A生产环境，可以更好的控制内毒素以及不容性微粒水平，袋型设计上可以带来更高的回收率，降低料液的残留。
百林科制剂灌装袋生产车间及不溶性微粒控制水平的检测数据
5L 灌装袋不同生产环境的微粒差别
从对比数据可看出，B+A车间生产对于≥10um 的不溶性微粒控制有一定的控制作用
评估袋体外形、船型接头原液的回收率
百林科灌装袋型设计在降低袋子内料液残留方面效果显著，以上八种不同设计的灌装袋(2-12根灌装管路)进行了排水测试，在每个袋子中打入5Kg WFI，然后用重力的方式测定残余液的重量，根据测试产品回收率均大于99.5%。
除了上述优点之外，百林科的制剂灌装方案还有如下优势：
1、丰富的定制化策略，比如VHP透过性验证
2、生产过程中严格控制不溶性微粒
3、预灭菌，100%完整性测试(包含β袋)
4、可靠的灌装精度
5、减少前期资本投入，降低交叉污染风险
同时在质量体系和保证上满足以下要求：
⇒ 百林科质量体系符合 ISO 9001 和 13485 双标准
⇒ 无菌验证及计量有效性季度确认
⇒ 不溶性微粒(参考中国药典<0903>(同 USB<788>))
⇒内毒素(参考中国药典<1143>(同 USB<788>))
⇒ USP<87> 细胞毒性测试
⇒ USP<88> Class Ⅵ 全身急性毒性试验、皮内刺激试验、肌肉植入试验测试
⇒ ISO 10993-4 体外溶血测试
⇒ 良好的化学兼容性
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