无硅油预灌封注射器在眼科的应用
时间：2024-08-23 阅读：333
眼科用药
预灌封注射器(PFS)已被证明是一种非常好的初级包装，同时也是一种医疗装置，可以进行安全给药，用于白内障手术和治疗内眼病理性血管增生等眼科疾病。多年来，眼科抗血管药物的市场稳步增长，使得预灌封注射器(PFS)越来越受欢迎。本文概述了眼科用无硅油预灌封注射器的关键特性，并讨论了无硅油预灌封注射器安全性和功能性，它可被视为市场上现有眼科注射用硅化预灌封注射器的替代品。
在眼科治疗应用中，预灌封注射器经常装入治疗不同眼疾的药物。而眼科通常有两大治疗领域：在前眼球部分进行的白内障手术和对内眼角病理性血管增生的治疗。在白内障手术中，会用注射器将透明质酸等粘弹剂(表 1)注入眼睛的前房和晶状体腔。一方面，这可以确保眼球前房保持稳定；另一方面，这种物质有助于提高眼球组织的可见度(图 1a)。内眼注射重组单克隆抗体(mAbs) ——抗血管内皮生长因子(anti-vegf)蛋白(表1)可阻止病变血管的生长。这种相对新颖的疗法可用于湿性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉闭塞等疾病的非手术治疗(图 1b)。
眼科药物市场
近年来，眼科用抗新生血管生成剂的市场稳步增长，而手术辅助用品的市场则保持不变，甚至有所下降。这充分反映了人口老龄化、抗血管内皮生长因子疗法的适应症越来越多以及产品的重复应用(图2)。尽管抗血管内皮生长因子产品的开发将朝着延长其治疗效果、减少玻璃体内注射次数的方向发展，但预计其增长趋势仍将持续。
与传统包材系统相比，预灌封注射器的优势在于：
制备用于玻璃体内注射的抗血管内皮生长因子药物有不同的方案：
制备用于玻璃体内注射的抗血管内皮生长因子药物有不同的方案：
– 可将药物储存在西林瓶中，然后通过以下方法转移到过滤针头中进行注射(医生)。
– 另外，抗血管内皮生长因子药物可以储存在直接用于眼科注射的预灌封注射器中。这可以是带有烘焙硅油(BOS) 的玻璃注射器。新开发的无硅油玻璃材质或环烯烃聚合物 (COP) 注射器必须经过进一步的眼科应用测试。
与西林瓶和注射器的组合相比，使用PFS 的优势在于它省去了许多配制步骤，并能最大限度地减少剂量误差 ，因为 PFS 中已含有所需注射量和正确浓度的药物( 图 3)。
与西林瓶包装的产品相比，过去4 年来，预灌封注射器包装的抗血管内皮生长因子产品的销售额不断增长，反映了这一优势(图 4)。
此外，S.M. Dounce 等人[8] 的研究表明，含烘焙硅油(BOS)的玻璃预灌封注射器和不含硅油的 COP 注射器的颗粒含量都低于传统的硅油喷涂式注射器。
眼科注射器的关键特性
用于眼科注射的注射器必须符合以下要求：必须能够精确、可重复地递送小剂量药物，具有良好的功能性以及微粒含量低，并与预定的药物配方兼容(图5)，下面将详细介绍所有这些特点。
小容量精确剂量
在眼科治疗过程中，必须反复注射精确的剂量，这对药物的疗效和患者的安全至关重要。许多用于眼科的药物粘度较高，注射量较低， 通常为 50-100 μl。最适合的是0.5和1ml 预灌封注射器，产品具有相当小的内径，具有良好的可注射性，严格的尺寸公差和非常精确的刻度来测量给药剂量。
尺寸公差和精确的剂量标记或刻度印刷通常在制造过程中完成。在格雷斯海姆(Gerresheimer)，打印的尺寸和精度(从注射器尖端到剂量标记的距离)由专有的摄像系统进行检测，确保100%的控制 。由玻璃制成的预灌封注射器的内径公差可以设置为±0.05或±0.1 mm，自动化印刷工艺通常会导致剂量标记位置公差为±0.25 mm。肩部形状通常会产生±0.5 毫米的额外公差。考虑到所有参数，最坏情况下排出量的变化为±22.4 μl [9]。基本上，0.5ml预灌封注射器的公差较小，而 COP 注射器以成型为基础的制造工艺的特殊性，所以其尺寸公差更要小得多。
在眼科治疗过程中，必须反复注射精确的剂量，这对药物的疗效和患者的安全至关重要。许多用于眼科的药物粘度较高，注射量较低， 通常为 50-100 μl。最适合的是0.5和1ml 预灌封注射器，产品具有相当小的内径，具有良好的可注射性，严格的尺寸公差和非常精确的刻度来测量给药剂量。
尺寸公差和精确的剂量标记或刻度印刷通常在制造过程中完成。在格雷斯海姆(Gerresheimer)，打印的尺寸和精度(从注射器尖端到剂量标记的距离)由专有的摄像系统进行检测，确保100%的控制 。由玻璃制成的预灌封注射器的内径公差可以设置为±0.05或±0.1 mm，自动化印刷工艺通常会导致剂量标记位置公差为±0.25 mm。肩部形状通常会产生±0.5 毫米的额外公差。考虑到所有参数，最坏情况下排出量的变化为±22.4 μl [9]。基本上，0.5ml预灌封注射器的公差较小，而 COP 注射器以成型为基础的制造工艺的特殊性，所以其尺寸公差更要小得多。
需要注意的是，活塞的设计以及肉眼和拇指也会影响眼内注射剂量的准确性。因此，建议使用定量装置，如 Congruence MDS [10]。
用于抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗的生物技术药物通常非常昂贵，因此预灌封注射器中的剩余容积(包括针头、锥体和肩部的容纳容积)就显得尤为重要，必须加以优化， 以避免不必要的药物浪费。此外，还建议使用低死腔( LDV)的特殊针头(图 6)。
低微粒含量 - 符合 USP 标准
虽然硅油对人体无害，但玻璃体内注射治疗新生血管性视网膜疾病具有重复性，且玻璃体是一个狭小的密闭空间，因此可能会增加治疗并发症的风险，如漂浮颗粒、眼内炎和高眼压[11-14]。此外，除了硅油，从注射器体上脱落的其他微粒、橡胶或注射器内表面与药物、硅油或其他微粒相互作用产生的二次微粒也会导致此类安全风险。
虽然硅油对人体无害，但玻璃体内注射治疗新生血管性视网膜疾病具有重复性，且玻璃体是一个狭小的密闭空间，因此可能会增加治疗并发症的风险，如漂浮颗粒、眼内炎和高眼压[11-14]。此外，除了硅油，从注射器体上脱落的其他微粒、橡胶或注射器内表面与药物、硅油或其他微粒相互作用产生的二次微粒也会导致此类安全风险。
因此，用于眼科应用的PFS 必须符合 USP 规定的眼科产品微粒要求。不过，应考虑到USP 规定了药物/器械组合产品的微粒含量，因此器械的微粒数应该更低。
2021 年 Dounce S.M. 等人的研究表明，与胰岛素注射器和油酰胺润滑的塑料相比，烘焙硅油(BOS)的玻璃注射器和无硅油 COP 注射器的微粒含量明显较低 [8]。最新注射器的微粒含量(1-100 μm)大大超过了 USP 的要求。
在这组实验中，目的是检查其他无硅油系统，包括一个玻璃无硅油注射器和 3 种不同的胶塞，这些胶塞都有特殊的设计和涂层，可与无硅油针筒一起使用(进一步表示为胶塞 1、2 或 3)[15]。其中两种采用聚四氟乙烯 (PTFE)涂层(胶塞 1 和 2)，但橡胶配方和制造工艺不同；另一种采用热塑性弹性体(TPE)，无需额外涂层 。我们将玻璃无硅油系统与相同胶塞(胶塞1、2、3)的无硅油 COP系统，以及带有BOS和现代涂层胶塞的玻璃注射器进行比较。
在注射器中注入注射用水(WFI)，并用实验室设备封口 。根据美国药典 ，在实时储存 3 个月(T1)后， 使用光遮蔽法测量亚可见微粒，见图 7、图 8 和图 9。[15].
很明显，无硅油注射器的微粒数非常低。无论是在玻璃管和 COP 管之间，还是 3 种不同的胶塞之间，都没有发现统计学上的差异。此外，烘焙硅油(BOS)注射器显示的微粒含量与无硅油注射器相当，这表明两者都非常适合眼科应用。无硅油和烘焙硅油(BOS)预灌封注射器都符合USP <789> 要求，为来自药物的微粒提供额外的缓冲。
卓越的功能
虽然玻璃体内给药是当今最常见的手术之一[16]，但为了很大限度地减少手术过程中的疼痛和不良副作用，注射本身一方面需要高素质的专业人员，另一方面也需要注射器具有良好的功能，从而产生可接受的注射力。特别是对于某些药物制剂，通常是以蛋白质为基础的药物制剂而言，这些因素变得尤为重要，因为它们具有很高的粘性。
虽然玻璃体内给药是当今最常见的手术之一[16]，但为了很大限度地减少手术过程中的疼痛和不良副作用，注射本身一方面需要高素质的专业人员，另一方面也需要注射器具有良好的功能，从而产生可接受的注射力。特别是对于某些药物制剂，通常是以蛋白质为基础的药物制剂而言，这些因素变得尤为重要，因为它们具有很高的粘性。
降低注射力的最重要性能因素是针头内径和注射器针筒本身。在眼科实践中，注射器针头的使用或多或少都有规定，仅限于使用30G 和31G 的针头[17]，这样可以保证患者在注射过程中痛苦较少。薄壁针头和微锥形针头的改良也被证明可以减少注射力，让患者更舒适地进行玻璃体内注射[18]。为了降低针头脱落的风险，并允许使用特殊的眼科细针，必须使用符合 ISO 80367-7 标准的鲁尔锁注射器。
如果选择眼科注射器针筒，则必须尽可能选择最小的针筒直径，这样就可以在0.5 毫升或 1 毫升长注射器之间做出选择。一方面，注射器针筒内表面的良好润滑可确保良好的启动力和滑动力断裂松动和滑动力(BGLF) 曲线。另一方面，硅油可能会与配方发生相互作用，产生副作用。
为了检验上述无硅油玻璃和COP 预灌封注射器的功能性，对它们在不同时间点的BGLF 曲线进行了检测：T0- 封口后 3 天；T1-3 个月 RT 实时老化；T1 加速-3 个月 40 °C/75 % 相对湿度加速老化(=1 年)，T2-6 个月 RT 实时老化；T2加速3 个月 40 °C/75 % 相对湿度加速老化 (=3 年)。
加速老化 3 个月后，玻璃注射器和 COP 无硅注射器的 BLGF 都低于 20 N(图 10，此处仅显示玻璃注射器的数据)。胶塞1 的数值和结果重现性更好。对于胶塞 2 而言，COP 针筒的结果并不乐观，因为在针筒的长度方向上滑动力增大，这可能意味着胶塞与COP 针筒不匹配(数据未显示)。
对于所有 3 种胶塞，注射器针筒前5 毫米处数值的变化可解释为这一阶段从干燥表面向湿表面的过渡。湿润的表面有助于胶塞的滑行，并确保良好的滑动力。调整塞孔工艺也可能有助于提高松动值。
所有注射器和胶塞的改型对滑动力没有观察到老化效应，甚至都没有观察到正老化效应(数据未显示)。
总之，这些结果表明，无硅注射器在经过额外的系统调整(如正确选择胶塞和改进胶塞工艺)后，可以成为眼科用烘焙硅油(BOS)注射器的可行替代品。当然，玻璃和COP 两种选择都可以被视为具有可接受的功能，即使在长期储存后，微粒含量也非常低。不过，毫无疑问，此类系统应在最终产品中进行严格测试。
减少钨或无钨
对于大多数玻璃注射器来说，钨针是在针筒成型过程中使用的，以达到针孔成型的目的。钨作为一种微量元素，在预灌封注射器中是一个值得关注的问题，主要与蛋白质制剂结合使用。有研究表明，钨会参与药液中蛋白质解折和聚集，从而可能会导致免疫原性增加，不过这种情况更可能发生在皮下注射过程中[19] 。
对于大多数玻璃注射器来说，钨针是在针筒成型过程中使用的，以达到针孔成型的目的。钨作为一种微量元素，在预灌封注射器中是一个值得关注的问题，主要与蛋白质制剂结合使用。有研究表明，钨会参与药液中蛋白质解折和聚集，从而可能会导致免疫原性增加，不过这种情况更可能发生在皮下注射过程中[19] 。
在眼科领域广泛使用的抗血管内皮生长因子(VEGF)产品是一种单克隆抗体，本身是一种蛋白质。因此，必须准确研究用于抗血管内皮生长因子(VEGF)储存和给药的预灌封注射器的钨问题。
不同的监管文件和方法学建议明确规定了此类预灌封注射器的要求：
– 使用钨还原或无金属注射器注射蛋白质制剂。
– 对使用含钨注射器时，蛋白质配方对钨的敏感性进行进一步调查。
– 使用钨还原或无金属注射器注射蛋白质制剂。
– 对使用含钨注射器时，蛋白质配方对钨的敏感性进行进一步调查。
减少或消除钨的方法多种多样。实践证明，在标准玻管成型后引入清洗步骤，可显著减少钨残留的数量。此外， 还可考虑使用其他材料作为成型针，如陶瓷针或 COP 注射器 ( 通过成型生产，不使用钨针)。
总结
在眼科应用中，特别是在持续治疗内眼病理性血管增生方面，预灌封注射器(PFS)已显示出其优于西林瓶加转移用过滤针头的优势。眼内给药程序的特殊性和用于治疗黄斑疾病的药物的性质特性，与推荐用于眼科的预灌封注射器的关键特性不谋而合：剂量准确、功能良好、微粒含量低以及优异的药物相容性表现。在这种情况下，低钨、无钨、无硅油或烘焙硅油玻璃鲁尔锁注射器可作为眼科药物的良好平台。
在眼科应用中，特别是在持续治疗内眼病理性血管增生方面，预灌封注射器(PFS)已显示出其优于西林瓶加转移用过滤针头的优势。眼内给药程序的特殊性和用于治疗黄斑疾病的药物的性质特性，与推荐用于眼科的预灌封注射器的关键特性不谋而合：剂量准确、功能良好、微粒含量低以及优异的药物相容性表现。在这种情况下，低钨、无钨、无硅油或烘焙硅油玻璃鲁尔锁注射器可作为眼科药物的良好平台。
作者:Dr. Tatiana Cheusova Pharmaceutical Support Manager Gx Biological Solutions
文献
